Como millones de estadounidenses El becario postdoctoral de la Escuela de Medicina de Harvard, Tom Seegar, luchó mientras observaba cómo varios miembros de la familia declinaban por la enfermedad de Alzheimer.
"Verlos comenzar a perder lo que más valoramos, nuestra mente y capacidad de pensar, fue especialmente doloroso, " él dijo.
El deseo de Seegar de hacer una diferencia para las personas con Alzheimer ayudó a motivarlo durante un proyecto de cinco años para comprender mejor una molécula relacionada con la enfermedad, y le da un significado adicional a lo que descubrió.
Trabajando con colegas en HMS y en todo el mundo, Seegar ha revelado la estructura atómica de ADAM10, una molécula que desempeña un papel fundamental en la comunicación sana de célula a célula, pero cuyo mal funcionamiento también se ha implicado en la neurodegeneración, algunos cánceres de mama y asma.
Los hallazgos del equipo, publicado el 7 de diciembre en Celda , describen un mecanismo a prueba de fallas que evita que el ADAM10, similar a una tijera, corte las proteínas con abandono. La estructura de ADAM10 también tenía una sorpresa en la tienda.
Ver la forma detallada de ADAM10 profundiza la comprensión de los investigadores sobre cómo funciona normalmente la molécula y proporciona una base para investigar cómo va mal.
"Estamos mostrando a los investigadores cómo se ve realmente ADAM10, "dijo Seegar, que trabaja en el laboratorio de Stephen Blacklow y es el primer autor del estudio. "Necesitamos apreciar su estructura atómica para comprender cómo hace su trabajo normal y cómo va por un camino hacia la disfunción".
El descubrimiento prepara el escenario para el desarrollo de medicamentos que actúan específicamente sobre ADAM10 para tratar las enfermedades que alimenta.
"A veces hay un desfase entre la investigación básica y sus aplicaciones a la salud humana, pero si no tenemos un conocimiento profundo de cómo funcionan las biomoléculas fundamentales, disparamos en la oscuridad cuando se trata de diseñar terapias, "dijo Blacklow, autor principal del estudio y profesor Gustavus Adolphus Pfeiffer y presidente del Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular del HMS.
La familia ADAMs
ADAM10 es solo uno de los 22 ADAM fabricados por el cuerpo humano. Abreviatura de "desintegrina y metaloproteinasa, "Estas enzimas típicamente sobresalen de las membranas celulares y ayudan a las células a responder a su entorno cortando proteínas clave en la superficie celular.
Por ejemplo, cuando un receptor Notch en la superficie de una célula recibe un mensaje de una célula vecina, ADAM10 corta la atadura de Notch, iniciando una cadena de eventos que permite que el mensaje pase a la celda receptora.
En el cerebro, ADAM10 también hace un elegante trabajo de cuchillo para procesar una molécula llamada proteína precursora amiloide, o APP. La aplicación es más famosa por ser la fuente de beta amiloide, la sustancia formadora de placa que se cree que impulsa la enfermedad de Alzheimer. Pero la APP se vuelve tóxica solo cuando es procesada por las enzimas beta y gamma secretasa. Cuando ciertos miembros de la familia ADAM conocidos como alfa secretasas hacen el trabajo, incluido ADAM10, el producto resultante no forma amiloide y parece ser inofensivo o incluso protector.
Dados estos y otros roles en la salud y la enfermedad, Los investigadores han estado tratando de averiguar:¿Cómo interactúa exactamente ADAM10 con varias moléculas críticas? ¿Qué le impide cortar todas las proteínas a la vista? ¿Podría diseñarse un fármaco para manipular ADAM10 sin afectar a otras ADAM o enzimas similares? ¿Podría ADAM10 potenciarse solo en el cerebro o solo en presencia de APP, para promover el procesamiento de aplicaciones no tóxicas mientras se mantienen las otras actividades de ADAM10, como la señalización de Notch, a niveles normales?
Al capturar una imagen de ADAM10, Seegar y sus colegas han facilitado que los científicos aborden estas preguntas.
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ADAM10 desafió las expectativas cuando finalmente fue captado por la cámara, o más bien, en cristalografía de rayos X.
"No se parecía a lo que esperábamos según ADAM22, "el único otro miembro de la familia ADAM cuya estructura los científicos han descifrado, dijo Blacklow. Tampoco se parecía a sus primos más cercanos que no eran de ADAM, como una enzima en el veneno de serpiente. No coincidió con ningún modelo predictivo, cualquiera.
"Una lección importante aquí es que las predicciones sin experimentos a veces pueden desviarlo, "dijo Blacklow, "incluso en una época en la que nuestro poder de predicción es cada vez más convincente".
Mientras que ADAM22 parece una bola y una taza, ADAM10 evoca más una forma de punta de flecha, según Seegar, o un caballito de mar, según Blacklow.
El hallazgo crítico del equipo reveló que, después de que el joven ADAM10 se haya cortado un poco de su borde de ataque para crear su forma madura, no se agita sin control, "Cortar el pelo de todas las proteínas de la superficie celular, "dijo Blacklow. En cambio, un llamado dominio rico en cisteína cubre el bolsillo que contiene las ávidas hojas de ADAM10, desenvainar las tijeras solo cuando llegue el estímulo adecuado.
"Mantiene ADAM10 de forma contenida, o inactivo, estado, "dijo Seegar." No fuimos los primeros en plantear la hipótesis de una pero fuimos los primeros en mostrarlo ".
En esencia, el equipo demostró que ADAM10 tiene un "fin comercial" controlado por un "fin regulatorio, "dijo Blacklow.
Próximo, los investigadores quieren saber cómo se revela el bolsillo y cómo ADAM10 reconoce la aplicación, entre otras cuestiones.
Mientras tanto, han puesto a disposición del público los detalles estructurales de ADAM10, "para que cualquiera que quiera desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer pueda acceder a él, "dijo Blacklow.
