Investigadores de la Universidad de Sevilla en el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa han descubierto que en las células eucariotas, la proximidad de los genes a los poros de la membrana nuclear contribuye a mantener la integridad del genoma. Esto se debe a que el anclaje del ADN al poro durante la transcripción evita la formación de híbridos ADN-ARN, que son una fuente natural de roturas del ADN e inestabilidad del genoma.

La proximidad y el anclaje de los genes a los poros nucleares durante la transcripción se conocen desde hace más de una década. Permite sacar el ARN naciente del núcleo. "En este trabajo, hemos visto que si el ADN se ubica en el interior del núcleo y se extrae del poro nuclear, es más probable la formación de híbridos de ADN-ARN. Es decir, el anclaje del ADN al poro contribuye a preservar la integridad del genoma evitando la formación de estas estructuras, ”explica el profesor Andrés Aguilera.

El trabajo se llevó a cabo en un organismo eucariota modelo, la levadura Saccharomyces. Los investigadores contaron nuevos genes involucrados en la prevención de híbridos de ADN-ARN, que provocan inestabilidad genética. De una colección de mutaciones de genes que codifican proteínas, identificaron los componentes nucleares Mlp1 y Mlp2 del macrocomplejo que forman los poros nucleares, conservado en todos los eucariotas, incluidos los humanos. El análisis molecular de las mutaciones nulas (aquellas que son totalmente no funcionales) de estos genes reveló que los híbridos ADN-ARN se acumulaban y aumentaban la inestabilidad genética que provocaban. Sin embargo, cuando el ADN de estas mutaciones se devolvió nuevamente al poro nuclear por medio de un sistema de anclaje artificial diseñado genéticamente, se suprimieron los híbridos y la inestabilidad.

"Fue particularmente relevante que este sistema de anclaje artificial también se probó en mutaciones del complejo THO, que también ven un aumento de híbridos de ADN-ARN y la inestabilidad genética asociada, y logramos con éxito prevenir la formación de híbridos ADN-ARN y la inestabilidad, "Dijo Aguilera.

La acumulación de híbridos de ARN-ADN en el genoma es una fuente de inestabilidad del genoma en todos los organismos y se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas y cáncer. Los resultados de la investigación abren nuevas posibilidades para comprender los mecanismos celulares responsables de la inestabilidad del genoma y poder explorar nuevos enfoques terapéuticos.