La actividad catalítica de una enzima llamada Set1A, una proteína que es esencial para la viabilidad de las células madre embrionarias (ESC), no es necesaria para la autorrenovación de las ESC. según un estudio de Northwestern Medicine publicado en la revista Genes y desarrollo .

Los hallazgos proporcionan nuevos conocimientos importantes sobre Set1A, una subunidad del complejo proteico COMPASS implicada en trastornos del desarrollo y algunos cánceres.

"Esto sorprendió a todos en el laboratorio, "dijo Christie Sze, un estudiante de doctorado de quinto año en el Programa de Posgrado Driskill de Feinberg en Ciencias de la Vida, y el primer autor del estudio. "Es un hallazgo inesperado:aunque esta proteína es absolutamente importante para las células madre embrionarias, su función principal no lo es ".

El estudio también demostró que la función catalítica es necesaria, sin embargo, durante la diferenciación ESC, según el autor principal Ali Shilatifard, Doctor, el profesor Robert Francis Furchgott y presidente de Bioquímica y Genética Molecular.

Set1A es uno de los seis miembros de la familia COMPASS de enzimas en humanos. Estas proteínas, que fueron identificados por primera vez por Shilatifard en 2001, Desde entonces se ha demostrado que son fundamentales para la expresión génica a través de su papel en la implementación de la metilación en una ubicación de histona llamada H3K4.

Set1A parece ser particularmente importante; a diferencia de otros miembros de COMPASS, las células madre embrionarias sin Set1A no pueden sobrevivir. Más lejos, La disfunción de Set1A se ha relacionado previamente con trastornos del desarrollo, como la esquizofrenia, y ciertos cánceres.

Aunque ha quedado claro que la enzima en sí es fundamental en el desarrollo, No se entendió si esto se debía a la principal actividad metilasa de Set1A.

En el estudio actual, utilizando un modelo de células madre embrionarias de ratón, Sze apuntó específicamente al dominio SET de Set1A, la parte de la proteína responsable de su actividad catalítica, con la herramienta de edición de genes CRISPR.

Los científicos descubrieron que después de eliminar el dominio funcional de Set1A, lo que hace que la enzima sea incapaz de implementar la metilación, las células madre embrionarias aún sobrevivieron. sin efecto sobre la proliferación y autorrenovación.

En la segunda parte del estudio, Sze investigó las ESC mutantes durante la diferenciación, y demostró que la actividad catalítica de Set1A era de hecho necesaria para la diferenciación de ESC normal.

"Está diciendo que en las células madre embrionarias, La metilación de H3K4 por Set1A no es importante, pero en diferenciación es, "dijo Shilatifard, también es profesor de Pediatría y miembro del Centro Integral de Cáncer Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern. "Esto plantea la pregunta:¿qué tiene de especial la metilación de la histona H3K4 durante la diferenciación? ¿Y cuál es la función de toda la proteína Set1A que es independiente de su función catalítica?"

Avanzando, el laboratorio de Shilatifard investigará otros aspectos de Set1A, para descubrir qué hay de la enzima en sí misma que es fundamental para las células madre embrionarias, si no es su función catalítica. Los hallazgos podrían ayudar a avanzar en la comprensión del desarrollo del cáncer.

"La familia COMPASS está altamente mutada en cáncer. Aunque este estudio es desde un aspecto de desarrollo, para entender el cáncer, necesita comprender las funciones normales de la proteína, ", Dijo Sze." Nuestro laboratorio continúa aprendiendo más y más sobre cada uno de estos miembros de la familia, y cómo juegan un papel en la enfermedad ".

En un hallazgo adicional, Los datos del estudio también sugieren que Set1A es responsable de activar genes bivalentes, importantes para regular los procesos clave del desarrollo, durante la diferenciación. El laboratorio había demostrado previamente que otra enzima COMPASS, llamado MLL2, es importante para esta activación en el estado de autorrenovación; el estudio actual sugiere que hay un cambio de responsabilidades entre las dos enzimas durante las diferentes etapas.