Las imágenes de una proteína involucrada en la creación de un antibiótico potente revelan los primeros pasos inusuales de la síntesis del antibiótico. La mejor comprensión de la química detrás de este proceso, detallado en un nuevo estudio dirigido por químicos de Penn State, podría permitir a los investigadores adaptar este y otros compuestos similares para su uso en medicina humana.

"El antibiótico tioestreptón es muy potente contra patógenos grampositivos e incluso puede atacar ciertas células de cáncer de mama en cultivo, "dijo Squire Booker, bioquímico en Penn State e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Si bien se ha utilizado por vía tópica en medicina veterinaria, hasta ahora ha sido ineficaz en humanos porque se absorbe mal. Estudiamos los primeros pasos en la biosíntesis de tioestreptona con la esperanza de poder secuestrar ciertos procesos y hacer análogos de la molécula que podrían tener mejores propiedades medicinales. En tono rimbombante, esta reacción se encuentra en la biosíntesis de muchos otros antibióticos, por lo que el trabajo tiene el potencial de ser de gran alcance ".

El primer paso en la síntesis de tioestreptona implica un proceso llamado metilación. Una etiqueta molecular llamada grupo metilo, que es importante en muchos procesos biológicos, se agrega a una molécula de triptófano, el sustrato de la reacción. Uno de los principales sistemas para metilar compuestos que no son particularmente reactivos, como triptófano, implica una clase de enzimas llamadas proteínas SAM radicales.

"Las proteínas SAM radicales suelen utilizar un grupo de hierro-azufre para escindir una molécula llamada S-adenosil-L-metionina (SAM), producir un "radical libre" o un electrón desapareado que ayuda a hacer avanzar la reacción, "dijo Hayley Knox, estudiante de posgrado en química en Penn State y primer autor del artículo. "La única excepción que conocemos hasta ahora es la proteína involucrada en la biosíntesis del tioestreptón, llamado TsrM. Queríamos entender por qué TsrM no hace química radical, así que usamos una técnica de imagen llamada cristalografía de rayos X para investigar su estructura en varias etapas a lo largo de su reacción ".

En todas las proteínas SAM de radicales caracterizadas hasta la fecha, SAM se une directamente al grupo de hierro-azufre, lo que ayuda a fragmentar la molécula para producir el radical libre. Sin embargo, los investigadores encontraron que el sitio donde SAM normalmente se uniría está bloqueado en TsrM.

"Esto es completamente diferente de cualquier otra proteína SAM radical, "dijo Booker." En cambio, la porción de SAM que se une al grupo se asocia con el sustrato de triptófano y juega un papel clave en la reacción, en lo que se llama catálisis asistida por sustrato ".

Los investigadores presentan sus resultados en un artículo que aparece el 18 de enero en la revista Química de la naturaleza .

Al resolver la estructura, los investigadores pudieron inferir los pasos químicos durante la primera parte de la biosíntesis de tioestrepton, cuando el triptófano está metilado. En breve, el grupo metilo de SAM se transfiere a una parte de TsrM llamada cobalamina. Luego, con la ayuda de una molécula SAM adicional, el grupo metilo se transfiere al triptófano, regenerando la cobalamina libre y produciendo el sustrato metilado, que se requiere para los siguientes pasos en la síntesis del antibiótico.

"La cobalamina es el nucleófilo más fuerte de la naturaleza, lo que significa que es altamente reactivo, ", dijo Knox." Pero el sustrato triptófano es débilmente nucleofílico, así que una gran pregunta es cómo se podría desplazar la cobalamina. Descubrimos que un residuo de arginina se encuentra debajo de la cobalamina y desestabiliza la metil-cobalamina, permitiendo que el triptófano desplace a la cobalamina y se metatilice ".

A continuación, los investigadores planean estudiar otras proteínas SAM radicales dependientes de cobalamina para ver si funcionan de manera similar. Por último, esperan encontrar o crear análogos de tioestreptón que puedan usarse en la medicina humana.

"TsrM es claramente único en términos de proteínas SAM de radicales dependientes de cobalamina conocidas y proteínas SAM de radicales en general, ", dijo Booker." Pero hay cientos de miles de secuencias únicas de enzimas SAM radicales, y todavía no sabemos qué hacen la mayoría de ellos. A medida que continuamos estudiando estas proteínas, es posible que nos aguarden muchas más sorpresas ".