Los investigadores proponen una nueva estrategia para mejorar la eficiencia de la administración nanoterapéutica en tumores
Las NP forman grupos subendoteliales en las uniones endoteliales de los tumores. un , Imágenes de microscopía estereoscópica de tumores de carcinoma mamario 4T1 murino en oído de ratón. b , Imágenes de IVM que muestran grupos de NP (flecha blanca) en tumores 4T1 después de administración i.v. inyección de PEG-b marcado con sal de 4-clorobencenosulfonato (DiD) de 1,1′-dioctadecil-3,3,3′,3′-tetrametilindodicarbocianina -NP poliméricas PLGA. c , Cuantificación de los números y diámetros de los grupos de NP en diferentes modelos de tumores (es decir, tumores ectópicos 4T1, MC38 y Panc02, y cáncer de mama ortotópico PDX, tumores MC38 y Panc02) (n = 3 muestras biológicamente independientes). d , El número de grupos de NP en tumores 4T1 de ratones después de la inyección con CPT, dextrano, NP marcados con fluorescencia (~90 nm), liposomas DOPC (~120 nm) y micropartículas (MP; 2–5 μm) (n = 3 muestras biológicamente independientes). e , Z Se compilaron pilas compuestas de cortes de imágenes individuales de tumores 4T1 (izquierda) y se representaron en reconstrucciones 3D (derecha) para el análisis de posicionamiento espacial de los grupos de NP. CE, célula endotelial. f , Imágenes IVM y reconstrucciones 3D de grupos de NP y células endoteliales marcadas con CD31, que muestran que los grupos de NP estaban ubicados en las uniones entre células endoteliales. g , Análisis de posicionamiento espacial de grupos de NP subendoteliales en Actb–EGFP ratones reporteros fluorescentes con tumores MC38. Las imágenes muestran que los charcos estaban ubicados en el lado abluminal de las células endoteliales y se produjeron en los espacios de unión endotelial. h , Imágenes de IVM que muestran grupos de NP subendoteliales en tumores 4T1 de ratones después de tratamientos con PBS (inyección i.t., Ctrl) o histamina (i.g., 1,65 mg kg
–1
). Número de agrupaciones de NP por mm
2
vaso en tumores 4T1 de ratones después del tratamiento con histamina (n = 3 muestras biológicamente independientes). P = 6.2 × 10
−5
. yo , Cambios en la intensidad de la fluorescencia de las NP en grupos de NP individuales y rastros de intensidad de fluorescencia de la extravasación de NP del grupo a lo largo del tiempo (n = 3 muestras biológicamente independientes). Las imágenes presentadas son representativas de al menos tres experimentos independientes. Datos en c , d y h se muestran como media ± sd. Las diferencias significativas se evaluaron utilizando una prueba t- de Student no apareada de dos colas. prueba (h ). Crédito:Nanotecnología de la Naturaleza (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01498-w
Un equipo dirigido por el Prof. Wang Yucai y el Prof. Asociado Jiang Wei de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China (USTC) de la Academia China de Ciencias (CAS) reveló el mecanismo por el cual las membranas basales vasculares (BM) del tumor bloquean las nanopartículas ( NP) por primera vez y desarrollaron una estrategia inmunoimpulsada para aumentar la penetración de NP a través de la barrera de la MO. Su trabajo fue publicado en Nature Nanotechnology. .
Investigaciones anteriores sobre el transporte nanoterapéutico desde la vasculatura al tumor dependían principalmente del efecto de permeabilidad y retención mejorada (EPR), que cree que las NP pueden cruzar la barrera endotelial vascular del tumor, la última defensa de la penetración de las NP, aprovechando la alta permeabilidad de vasos tumorales. Sin embargo, los ensayos clínicos descubrieron que las NP solo transportan alrededor del 0,7% de los fármacos al tumor, lo que sugiere otros mecanismos para obstaculizar la penetración de las NP.
Para arrojar luz sobre este mecanismo subestimado, el equipo empleó microscopía intravital no invasiva de varios pasos y reveló que la MO que rodea las células endoteliales y las células murales de los vasos tumorales impide gravemente la extravasación de NP, formando grupos de NP perivasculares en el vacío subendotelial. P>
Después de analizar con precisión la posición espacial, la microestructura y las causas de las reservas de NP, el equipo descubrió además que la degradación enzimática de la MO podría reducir significativamente la acumulación de NP, aumentando la eficiencia del transporte de la nanomedicina. Sobre la base de este hallazgo, el equipo desarrolló una estrategia inmunoimpulsada mediante el uso de enzimas proteolíticas localizadas liberadas por los leucocitos inflamatorios para crear una ventana temporal en la MO, lo que permite una liberación explosiva de NP en lo profundo del tumor, mejorando significativamente el enriquecimiento de las nanomedicinas y el efecto terapéutico.
El estudio no solo propone una nueva estrategia de transporte de nanomedicina distinta de la EPR, sino que también proporciona un nuevo respaldo teórico para la aplicación de nanoterapéuticas en el cáncer, avanzando en la comprensión del mecanismo de transporte transvascular de las NP.
Más información: Qin Wang et al, Rompiendo la barrera de la membrana basal para mejorar la administración nanoterapéutica a los tumores, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01498-w
Información de la revista: Nanotecnología de la naturaleza
Proporcionado por la Universidad de Ciencia y Tecnología de China
