Una colaboración de investigación ha ideado una nueva forma de diversificar de forma rápida y fiable los grupos terminales reactivos de las poli(2-oxazolinas), una clase de polímeros biocompatibles.
Su enfoque permite una exploración rápida de las poli(2-oxazolinas) en aplicaciones de nanomedicina, mediante las cuales puede reemplazar al poli(etilenglicol) (PEG), lo que le permite ajustar la farmacocinética de la nanomedicina y proporcionar soluciones potenciales para pacientes con contraindicaciones contra el PEG. P>
Los grupos terminales reactivos en polímeros biocompatibles no inmunogénicos, como el PEG, se utilizan con frecuencia en la síntesis de nanomedicina, mediante la cual el polímero biocompatible mejora la estabilidad y el tiempo de circulación sanguínea, permitiendo así la acumulación pasiva en sitios neovasculares, evitando al mismo tiempo la eliminación prematura de la sangre y toxicidad fuera del objetivo.
La instalación de un polímero "oculto" biocompatible es una práctica común en este campo, a menudo denominada "PEGilación", y ha dado lugar a conjugados de proteína PEG aprobados por la FDA (p. ej., Peginterferón alfa-2a), liposomas PEGilados (p. ej., Doxil) y, más recientemente, las vacunas contra el SARS-CoV-2 mediadas por nanopartículas lipídicas (LNP) (p. ej., Comirnaty, BioNTech/Pfizer).
Estas tecnologías dependen en gran medida de la producción de PEG con grupos terminales reactivos, que se obtienen mediante procedimientos sintéticos de varios pasos.
Las poli(2-oxazolinas) (POx), una clase de polímeros biocompatibles con una gran versatilidad estructural, se están investigando como una alternativa potencial al PEG, mediante la cual su estructura se puede ajustar para modular la farmacocinética y la dinámica, evitando al mismo tiempo el PEG. -respuestas inmunes específicas en pacientes.
A pesar de estas propiedades prometedoras, la generación de bibliotecas que comprenden POx con dos extremos de cadena reactivos diferentes era a menudo tediosa desde un punto de vista sintético, ya que requería una síntesis iterativa de componentes o una química con un alcance relativamente limitado, lo que impedía parcialmente la POxilación generalizada.
Para facilitar la diversificación sencilla de los grupos terminales de POx, los autores emplearon iniciadores de tosilato o bromuro de pentafluorobencilo disponibles comercialmente para la polimerización, por lo que el paso de terminación podría realizarse selectivamente con nucleófilos O, N y S, seguido de un parafluoro posterior. sustitución aromática nucleofílica del grupo pentafluorobencilo con nucleófilos O-, N-, S.
El estudio se publica en la revista Angewandte Chemie International Edition. .
Debido al amplio alcance del sustrato, se podrían introducir fácilmente varios restos funcionales, lo que resulta atractivo para la ingeniería de plataformas de administración de genes/fármacos de tamaño nanométrico. Los autores demostraron que su enfoque permitió la síntesis rápida de conjugados POx-lípidos, que se exploraron en liposomas y la administración de ARNm mediada por LNP, por lo que el conector plurifluorofenilo introducido tuvo un efecto insignificante en su rendimiento.
Alentados por estos resultados, estos lípidos se exploraron en la administración de ARNm de pico de SARS-CoV-2 y se compararon con sus contrapartes PEGiladas, donde ambos mostraron respuestas inmunes sólidas, destacando el potencial de POx como una alternativa prometedora al PEG.
Los polímeros funcionales, biocompatibles y solubles en agua son componentes básicos en compuestos o formulaciones terapéuticas, lo que permite mejorar la administración de fármacos/genes y el perfil de seguridad debido a la reducción de los efectos secundarios o la disminución de la frecuencia de administración necesaria. Las poli (2-oxazolinas), una clase de polímeros biocompatibles con una gran versatilidad estructural, permiten ajustar las propiedades farmacocinéticas y dinámicas, aunque su exploración en nanomedicina se ve parcialmente obstaculizada por la falta de estrategias accesibles de diversificación de grupos finales. /P>
Se presenta un enfoque simple de diversificación de grupos terminales de un solo paso, que se basa en la reactividad ortogonal de un grupo pentafluorobencilo electrófilo y una especie electrófila de 2-oxazolinio, el extremo reactivo de la cadena en la polimerización de POx.
El enfoque permite la diversificación sintética con una gran cantidad de sustratos disponibles comercialmente, concretamente nucleófilos O, N y S, al tiempo que presenta una excelente fidelidad del grupo terminal y control sobre la distribución del peso molecular.
El enfoque permitió una exploración rápida en la síntesis de plataformas para nanomedicina, ejemplificada por la síntesis de copolímeros de bloque, liposomas y nanopartículas lipídicas basadas en POx para la administración de ARNm.
Las nanopartículas lipídicas basadas en POx eran comparables en capacidad de transfección a sus contrapartes pegiladas. Además, el efecto profiláctico de la vacunación contra el SARS-CoV-2 no se vio comprometido en comparación con un control con PEG, lo que destaca tanto las oportunidades de esta plataforma polimérica como la química presentada.
El estudio es importante ya que facilita el rápido desarrollo de plataformas de nanomedicina basadas en POx a través de una estrategia sencilla de diversificación de grupos finales, mediante la cual los productos sintetizados se ajustan a los estrictos criterios de calidad de los productos comerciales de PEG.
En consecuencia, la nanomedicina poxilada se puede explorar rápidamente, lo que permite ajustar cuidadosamente las propiedades farmacéuticas mediante la selección de la estructura del polímero.
La investigación es una colaboración entre la Universidad de Leiden (Prof. Asistente Joachim F. R. Van Guyse) y el Centro de Innovación para NanoMedicina (iCONM; Director del Centro:Prof. Kazunori Kataoka), un instituto de investigación del Instituto Kawasaki de Promoción Industrial (KIIP). /P>
Más información: Joachim F. R. Van Guyse et al, Generación fácil de poli(2‐oxazolinas) heterotelequélicas hacia la exploración acelerada de la nanomedicina basada en poli(2‐oxazolina), Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202404972
Información de la revista: Edición internacional Angewandte Chemie
Proporcionado por el Centro de Innovación de NanoMedicina
