Se utilizaron conjuntos de datos de respuesta de fluorescencia del infrarrojo cercano (nIR) para ~ 100 conjugados de nanotubos de pared simple de ADN para entrenar modelos de aprendizaje automático (ML) para predecir nuevas secuencias de ADN únicas con una fuerte respuesta óptica al neurotransmisor serotonina. Crédito:Landry, Vuković, et al.
Los virus matan a millones de personas en todo el mundo cada año. "Además del nuevo coronavirus, Los principales asesinos virales incluyen la hepatitis, VIH, VPH, "dijo Lela Vukovic, Profesor Asistente de Química, Universidad de Texas en El Paso.
Los investigadores están constantemente tratando de encontrar nuevas terapias que ayuden a prevenir infecciones o actúen terapéuticamente para reducir los síntomas de un virus a la vez. "Otra estrategia, "Vukovic dijo, "Sería encontrar terapias que sean de amplio espectro y actúen simultáneamente sobre varios virus diferentes".
Muchas infecciones virales comienzan con la unión del virus a las moléculas de heparán sulfato en la superficie de la célula huésped. Trabajando con experimentadores dirigidos por Francesco Stellacci del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana (EPFL), y en colaboración con Petr Král en la Universidad de Illinois en Chicago, Vukovic ayudó a investigar nanopartículas con núcleos sólidos y ligandos adheridos que imitan las moléculas de heparán sulfato y su acción microscópica en varios virus.
Descubrieron que las nanopartículas con ciertos ligandos pueden adherirse a los virus, que poco después puede desintegrarse.
"Estos materiales destructores de virus se pueden preparar, ", Dijo Vukovic en un seminario reciente en el Centro de Computación Avanzada de Texas (TACC)." La pregunta es:¿hay pistas que podamos obtener del modelado computacional para diseñar nuevos, mejores materiales y comprende el mecanismo que hace que la cápside del virus se rompa? "
Dado que las nanopartículas son diminutas, no se pueden obtener imágenes claras a nivel atómico y escalas de tiempo de microsegundos en los que ocurren las reacciones. Entonces Vukovic creó modelos de la estructura atómica del virus, así como las nanopartículas con ligandos de varias longitudes adheridas.
Usando supercomputadoras TACC, ella simuló cómo las proteínas virales y las nanopartículas interactúan entre sí. Descubrió que el virus se une y hace numerosos contactos con ligandos más largos.
No solo eso. Las nanopartículas se unen en la unión de dos proteínas y, como una cuña, aumentar la distancia entre las proteínas virales, rompiendo los contactos y desintegrando el virus. La investigación de los hallazgos iniciales se publicó en Materiales de la naturaleza en 2018, y nuevos resultados, obtenido por el estudiante Parth Chaturvedi, han sido publicados en bioRxiv (Agosto de 2021).
Diseños matizados de nanosensores
El interés de Vukovic en modelar nanopartículas para la medicina la llevó a su siguiente proyecto, ayudando a diseñar nanosensores que son pequeños, rápido, y lo suficientemente sensible como para detectar cantidades microscópicas de neurotransmisores en el cerebro.
La base de la tecnología son los nanotubos de carbono:cilindros 10, 000 veces más estrecho que el cabello humano promedio, que ha encontrado aplicaciones en varios campos, incluida la electrónica, óptica, y más recientemente, medicina.
Nanotubos de carbon, o CNT, los investigadores encontraron, tiene una propiedad inusual. Pueden emitir luminiscencia espontáneamente en determinadas circunstancias con una luz que se puede detectar fuera del cuerpo. Sin embargo, no pueden operar en el cuerpo sin modificaciones.
Un enfoque que ha demostrado ser exitoso consiste en envolver el CNT en ADN. El laboratorio Landry de la Universidad de California, Berkeley estaba experimentando con hebras de ADN de varias longitudes y maquillajes para ver si el CNT emitía una fuerte emisión de luz cuando se exponía a la dopamina. y estaban obteniendo resultados mixtos.
Las nanopartículas de núcleo sólido recubiertas con ligandos sulfonados que imitan los proteoglicanos de heparán sulfato pueden exhibir actividad virucida contra muchos virus. La investigación computacional de Vukovic explora el mecanismo de esta actividad para permitir mejores antivirales de amplio espectro. Crédito:Vukovic et al.
"El enfoque de detección funciona, pero no proporciona una buena comprensión de por qué funciona o cómo diseñarlo mejor en el futuro. ¿Podemos hacer algo más sistemático? ", Preguntó Vukovic.
Realizó una serie de experimentos computacionales en Stampede2, La supercomputadora líder de TACC en ese momento, explorar la estructura 3D, paisaje energético, y patrones de unión de CNT envueltos con ADN.
Ella y su alumno Ali Alizadehmojarad encontraron que el ADN de ciertas longitudes envuelve el nanotubo como un anillo, mientras que otros lo envuelven como una hélice o de forma irregular. Estos diferentes patrones de unión conducen a una luminiscencia diferente en presencia de neurotransmisores. El CNT envuelto en anillo de un tipo de ADN, ella y el laboratorio Landry encontraron, fue mucho más eficaz para detectar y señalar la presencia de neurotransmisores. La investigación se publicó en una serie de artículos en Nano letras en 2018 y Interfaces de materiales avanzadas en 2020.
Nano pivote
Los desafios, y logros del proyecto de sensores, inspiró una epifanía en Vukovic.
Ella había explorado con éxito los misterios experimentales de los CNT a nivel atómico utilizando simulaciones de dinámica molecular y proporcionó conocimientos críticos. "Pero solo estoy haciendo una molécula a la vez, ", Dijo Vukovic." Como teórico, que puedo aportar Si pruebo 10 moléculas, Ni siquiera rasco la superficie ".
Su descubrimiento la llevó a incorporar IA y métodos basados en datos en su enfoque. "Cambiamos completamente nuestra investigación; aprendimos nuevos métodos. Durante los últimos dos años, hemos estado trabajando en eso ".
Este período de crecimiento y aprendizaje llevó a Vukovic y su equipo, Payam Kelich y Huanhuan Zhao, a su proyecto más reciente:trabajar con el laboratorio Landry en el descubrimiento de nuevos sensores ópticos hechos de conjugados ADN-CNT para detectar la molécula de serotonina. Como molécula clave que impacta nuestro estado de ánimo y felicidad, Existe un gran interés en detectar la presencia y cantidades de serotonina en diferentes tejidos corporales.
Recientemente, El laboratorio de Vukovic desarrolló nuevas herramientas computacionales basadas en IA que entrenan modelos para aprender de los datos experimentales de Landry y predecir nuevos sensores de serotonina.
La colaboración está dando sus frutos. Un primer trabajo acaba de publicar en bioRxiv (Agosto de 2021), describió los esfuerzos para predecir computacionalmente nuevos sensores de serotonina y validar experimentalmente las predicciones. Hasta aquí, el enfoque condujo al descubrimiento de cinco nuevos sensores de ADN-CNT de serotonina con una respuesta más alta que la observada en sensores anteriores. (Esta investigación está respaldada por una nueva subvención de la National Science Foundation).
Vukovic puede abordar estos desafíos computacionales masivos y ambiciosos en parte debido a su acceso a algunos de los instrumentos científicos más avanzados del planeta a través del programa de Infraestructura Cibernética de Investigación de la Universidad de Texas (UTRC). Iniciado en 2010, la iniciativa proporciona potentes recursos informáticos y de datos sin costo para los científicos de Texas, ingenieros estudiantes, y académicos en las 13 instituciones del Sistema UT.
"Ninguno de estos proyectos hubiera sido posible sin TACC, ", Dijo Vukovic." Cuando estuvimos listos para correr, nos dieron el tiempo que necesitábamos y pudimos avanzar rápidamente y hacer las cosas ".
Como químico computacional, Vukovic dice que está tratando de utilizar sus conocimientos para contribuir a aplicaciones prácticas en la medicina y más allá. "Estamos pensando profundamente en cómo contribuir y trabajando en proyectos en los que la informática puede marcar una diferencia real".
