Usando nanopartículas especializadas, Los ingenieros del MIT han desarrollado una forma de desactivar genes específicos en células de la médula ósea, que juegan un papel importante en la producción de células sanguíneas. Estas partículas podrían adaptarse para ayudar a tratar enfermedades cardíacas o para aumentar el rendimiento de células madre en pacientes que necesitan trasplantes de células madre. dicen los investigadores.

Este tipo de terapia genética, conocida como interferencia de ARN, suele ser difícil apuntar a órganos distintos del hígado, donde las nanopartículas tenderían a acumularse. Los investigadores del MIT pudieron modificar sus partículas de tal manera que se acumularían en las células que se encuentran en la médula ósea.

"Si podemos hacer que estas partículas golpeen otros órganos de interés, podría haber una gama más amplia de aplicaciones de enfermedades para explorar, y uno que realmente nos interesó en este artículo fue la médula ósea. La médula ósea es un sitio para la hematopoyesis de las células sanguíneas, y estos dan lugar a todo un linaje de células que contribuyen a varios tipos de enfermedades, "dice Michael Mitchell, un ex postdoctorado del MIT y uno de los autores principales del estudio.

En un estudio de ratones, los investigadores demostraron que podían usar este enfoque para mejorar la recuperación después de un ataque cardíaco al inhibir la liberación de células sanguíneas de la médula ósea que promueven la inflamación y contribuyen a la enfermedad cardíaca.

Marvin Krohn-Grimberghe, un cardiólogo en el Centro del Corazón de la Universidad de Friburgo en Alemania, y Maximilian Schloss, investigador del Hospital General de Massachusetts, también son autores principales del artículo, que aparece hoy en Ingeniería Biomédica de la Naturaleza . Los autores principales del artículo son Daniel Anderson, profesor de ingeniería química en el MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médicas, y Matthias Nahrendorf, profesor de radiología en MGH.

Apuntando a la médula ósea

La interferencia de ARN es una estrategia que podría usarse para tratar una variedad de enfermedades mediante la entrega de hebras cortas de ARN que bloquean la activación de genes específicos en una célula. Hasta aquí, el mayor obstáculo para este tipo de terapia ha sido la dificultad para administrarlo en la parte correcta del cuerpo. Cuando se inyecta en el torrente sanguíneo, Las nanopartículas que transportan ARN tienden a acumularse en el hígado, que algunas empresas de biotecnología han aprovechado para desarrollar nuevos tratamientos experimentales para la enfermedad hepática.

El laboratorio de Anderson, trabajando con el profesor del Instituto MIT Robert Langer, quien también es autor del nuevo estudio, ha desarrollado previamente un tipo de nanopartículas de polímero que pueden transportar ARN a otros órganos además del hígado. Las partículas están recubiertas de lípidos que ayudan a estabilizarlas. y pueden apuntar a órganos como los pulmones, corazón, y bazo, dependiendo de la composición y el peso molecular de las partículas.

"Las nanopartículas de ARN están actualmente aprobadas por la FDA como terapia dirigida al hígado, pero son prometedoras para muchas enfermedades, que van desde vacunas COVID-19 hasta medicamentos que pueden reparar permanentemente los genes de la enfermedad, Anderson dice:"Creemos que diseñar nanopartículas para entregar ARN a diferentes tipos de células y órganos del cuerpo es clave para alcanzar el potencial más amplio de la terapia genética".

En el nuevo estudio, los investigadores se propusieron adaptar las partículas para que pudieran llegar a la médula ósea. La médula ósea contiene células madre que producen muchos tipos diferentes de células sanguíneas. a través de un proceso llamado hematopoyesis. Estimular este proceso podría mejorar el rendimiento de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre, mientras que reprimirlo podría tener efectos beneficiosos en pacientes con enfermedades cardíacas u otras enfermedades.

"Si pudiéramos desarrollar tecnologías que pudieran controlar la actividad celular en la médula ósea y el nicho de células madre hematopoyéticas, podría ser transformador para aplicaciones de enfermedades, "dice Mitchell, quien ahora es profesor asistente de bioingeniería en la Universidad de Pennsylvania.

Los investigadores comenzaron con las partículas que habían usado previamente para apuntar a los pulmones y crearon variantes que tenían diferentes disposiciones de un revestimiento de superficie llamado polietilenglicol (PEG). Probaron 15 de estas partículas y encontraron una que pudo evitar quedar atrapada en el hígado o los pulmones. y que podría acumularse eficazmente en las células endoteliales de la médula ósea. También demostraron que el ARN transportado por esta partícula podría reducir la expresión de un gen objetivo hasta en un 80 por ciento.

Los investigadores probaron este enfoque con dos genes que creían que podría ser beneficioso eliminar. El primero, SDF1, es una molécula que normalmente evita que las células madre hematopoyéticas abandonen la médula ósea. La desactivación de este gen podría lograr el mismo efecto que los medicamentos que los médicos suelen utilizar para inducir la liberación de células madre hematopoyéticas en pacientes que necesitan someterse a tratamientos de radiación para los cánceres de la sangre. Estas células madre se trasplantan posteriormente para repoblar las células sanguíneas del paciente.

"Si tienes una forma de derribar SDF1, puede provocar la liberación de estas células madre hematopoyéticas, que podría ser muy importante para un trasplante para que pueda cosechar más del paciente, "Dice Mitchell.

Los investigadores demostraron que cuando usaron sus nanopartículas para derribar SDF1, podrían multiplicar por cinco la liberación de células madre hematopoyéticas, que es comparable a los niveles alcanzados por los medicamentos que se utilizan ahora para mejorar la liberación de células madre. También demostraron que estas células podían diferenciarse con éxito en nuevas células sanguíneas cuando se trasplantaban a otro ratón.

"Estamos muy entusiasmados con los últimos resultados, "dice Langer, quien también es profesor del Instituto David H. Koch en el MIT. "Anteriormente, hemos desarrollado enfoques de detección y síntesis de alto rendimiento para atacar las células del hígado y los vasos sanguíneos, y ahora en este estudio, la médula ósea. Esperamos que esto conduzca a nuevos tratamientos para enfermedades de la médula ósea como el mieloma múltiple y otras enfermedades ".

Combatir las enfermedades del corazón

El segundo gen que los investigadores apuntaron a la eliminación se llama MCP1, una molécula que juega un papel clave en las enfermedades cardíacas. Cuando las células de la médula ósea liberan MCP1 después de un ataque cardíaco, estimula una avalancha de células inmunes para que salgan de la médula ósea y viajen al corazón, donde promueven la inflamación y pueden provocar más daño cardíaco.

En un estudio de ratones, Los investigadores encontraron que la administración de ARN que se dirige a MCP1 reduce la cantidad de células inmunes que van al corazón después de un ataque cardíaco. Los ratones que recibieron este tratamiento también mostraron una mejor cicatrización del tejido cardíaco después de un ataque cardíaco.

"Ahora sabemos que las células inmunes desempeñan un papel fundamental en la progresión del ataque cardíaco y la insuficiencia cardíaca, "Dice Mitchell." Si pudiéramos desarrollar estrategias terapéuticas para evitar que las células inmunes que se originan en la médula ósea ingresen al corazón, podría ser una nueva forma de tratar un ataque cardíaco. Esta es una de las primeras demostraciones de un enfoque basado en ácidos nucleicos para hacer esto ".

En su laboratorio de la Universidad de Pensilvania, Mitchell ahora está trabajando en nuevas nanotecnologías que se dirigen a la médula ósea y las células inmunes para tratar otras enfermedades. especialmente cánceres de sangre como mieloma múltiple.