Un equipo interdisciplinario de tres miembros de la facultad de Virginia Tech afiliados al Instituto de Innovación de Macromoléculas ha creado un sistema de administración de fármacos que podría expandir radicalmente las opciones de tratamiento del cáncer.

El método convencional de tratamiento del cáncer de inyectar nanopartículas en el torrente sanguíneo da como resultado una baja eficacia. Debido a las complejidades del cuerpo humano, muy pocas de esas nanopartículas llegan al sitio del cáncer, y una vez allí, hay una entrega limitada a través del tejido canceroso.

El nuevo sistema creado en Virginia Tech se conoce como sistema autónomo de administración de fármacos habilitado para bacterias a nanoescala (NanoBEADS). Los investigadores han desarrollado un proceso para unir químicamente nanopartículas de medicamentos contra el cáncer en células bacterianas atenuadas. que han demostrado ser más eficaces que la administración pasiva de inyecciones para llegar a los sitios del cáncer.

NanoBEADS ha producido resultados en modelos in vitro (en esferoides tumorales) e in vivo (en ratones vivos) que muestran mejoras de hasta 100 veces en la distribución y retención de nanopartículas en tejidos cancerosos.

Este es un producto del Premio CAREER de la Fundación Nacional de Ciencias de cinco años de Bahareh Behkam, profesor asociado de ingeniería mecánica. Los colaboradores de este equipo interdisciplinario son Rick Davis, profesor de ingeniería química, y Coy Allen, profesor asistente de ciencias biomédicas y patobiología en la Facultad de Medicina Veterinaria de Virginia-Maryland.

"Puedes fabricar las drogas más asombrosas, pero si no puede entregarlo a donde debe ir, no puede ser muy eficaz, ", Dijo Behkam." Al mejorar la entrega, puede mejorar la eficacia ".

Este trabajo, que combina la experiencia en ingeniería mecánica, Ingeniería Biomédica, Ingeniería Química, y medicina veterinaria, fue detallado recientemente en Ciencia avanzada .

Usar salmonela para siempre

Los humanos lo han notado incluso desde el Antiguo Egipto, que el cáncer entraba en remisión si el paciente también contraía una infección como la salmonela. Tampoco son ideales, pero los seres humanos pueden tratar las infecciones por salmonela de forma más eficaz que el cáncer.

En los tiempos modernos, Allen dijo que la idea de tratar el cáncer con infecciones se remonta a fines del siglo XIX y se ha convertido en inmunoterapia. en el que los médicos intentan activar el sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

Por supuesto, la salmonela es dañina para los humanos, pero una versión debilitada podría, en teoría, proporcionar los beneficios de la inmunoterapia sin los efectos dañinos de la infección por salmonela. El concepto es similar al de los seres humanos que reciben un virus de la gripe debilitado en una vacuna para desarrollar inmunidad.

Hace más de seis años, A Behkam se le ocurrió la idea de aumentar la inmunoterapia bacteriana para atacar también el cáncer con medicamentos convencionales contra el cáncer. El problema fue que la administración pasiva de medicamentos contra el cáncer no funciona muy bien.

Dada su experiencia en microrrobótica biohíbrida, quería utilizar la bacteria de la salmonela como vehículos autónomos para transportar el medicamento, en forma de nanopartículas, directamente al sitio del cáncer.

El trabajo comenzó con el primer estudiante de doctorado de Behkam, Mahama Aziz Traore, construir la primera generación de NanoBEADS mediante el ensamblaje de decenas de nanopartículas de poliestireno en bacterias E. coli. Después de estudiar a fondo los aspectos de dinámica y control de los sistemas NanoBEADS durante unos años, Behkam incorporó a Davis al proyecto porque tenía experiencia en la creación de nanopartículas de polímero para la administración de fármacos.

"Ella mencionó este enfoque radicalmente diferente para administrar medicamentos y nanopartículas, "Dijo Davis." Me alejé de la conversación pensando, 'Hombre, si esto pudiera funcionar, sería fantástico.'"

Behkam eligió esta cepa bacteriana en particular, Salmonella enterica serovariedad Typhimurium VNP20009, porque se ha estudiado a fondo y se ha probado con éxito en un ensayo clínico de fase uno.

"Su trabajo (de la salmonela) como patógeno es penetrar a través del tejido, ", Dijo Behkam." Lo que pensamos es que si las bacterias son tan buenas para moverse a través del tejido, ¿Qué tal si se acopla la nanomedicina con la bacteria para llevar ese medicamento mucho más lejos de lo que se difundiría pasivamente por sí solo? "

video gráfico que muestra cómo las nanopartículas se adhieren a las células de la bacteria de la salmonela que se mueven entre las células para llegar a los tumores

Descripción del elemento gráfico:Los agentes NanoBEADS se construyen conjugando nanopartículas de poli (ácido láctico? Co? Ácido glicólico) con Salmonella typhimurium dirigida al tumor? NanoBEADS mejora la retención y distribución de nanopartículas en tumores sólidos hasta en un notable porcentaje de? 100? a través de la autoreplicación y translocación intercelulares (entre células). Esta mejora de transporte se logra de forma autónoma, sin la necesidad de ninguna fuerza impulsora aplicada externamente o entrada de control.

Prueba y error

Aunque Behkam tenía una visión para el nuevo sistema de administración de medicamentos, tomó varios años para que se hiciera realidad.

"El proceso de crear nanopartículas y luego unirlas a las bacterias de una manera robusta y repetible fue un desafío, pero además de eso, asegúrate de que las bacterias permanezcan vivas, descubrir el mecanismo de transporte de bacterias en tejido canceroso, e idear formas de describir cuantitativamente la eficacia de NanoBEADS, y este fue un proyecto difícil, "Dijo Davis.

SeungBeum Suh, El ex Ph.D. de Behkam. estudiante, y Amy Jo, El ex Ph.D. de Davis estudiante, trabajaron juntos en la fijación de nanopartículas mientras se mantenían vivas las bacterias. No fue hasta su cuarto intento que comenzaron a encontrar el éxito.

"Colaboramos para hacer estas partículas, y los unimos a las bacterias, ", Dijo Behkam." Entonces la pregunta era ¿cuál es el mecanismo de su translocación en el tumor? ¿Qué tan lejos penetran en el tumor? ¿Cómo presentamos una medida cuantitativa de su desempeño? "

Behkam junto con Suh y el actual estudiante de doctorado Ying Zhan probaron su salmonella unida a nanopartículas en tumores cultivados en laboratorio. Encontraron mejoras de hasta 80 veces en la penetración y distribución de nanopartículas utilizando la plataforma NanoBEADS, en comparación con las nanopartículas de difusión pasiva.

Es más, Suh y Behkam descubrieron que las NanoBEADS penetran en gran medida en el tumor desplazándose a través del espacio entre las células cancerosas.

Behkam quería fortalecer los resultados de NanoBEADS más allá de la etapa in vitro. Con una escuela de veterinaria de primer nivel en el futuro, ella reclutó a Allen, su compañero miembro de la facultad de MII, para probar el sistema NanoBEADS in vivo. Las pruebas en tumores de cáncer de mama en ratones produjeron resultados que muestran mejoras significativas en comparación con el parto pasivo.

Las pruebas mostraron que había alrededor de 1, 000 veces más células de salmonela en el tumor en comparación con el hígado y 10, 000 veces más que el bazo.

"Más destacado, la salmonela en sí ayudó a mantener las partículas en el tumor hasta 100 veces mejor, lo que sugeriría que sería un vehículo de reparto eficaz, "Dijo Allen.

El siguiente paso en la investigación es cargar terapias contra el cáncer en el sistema NanoBEADS para probar la mejora potencial en la eficacia.

Del banco a la perrera y al lado de la cama

La colaboración destaca la diversidad de la investigación interdisciplinaria posible a través de MII y Virginia Tech.

"La integración sinérgica de diversos conocimientos especializados ha sido esencial para los descubrimientos de alto impacto que resultaron de este trabajo, ", Dijo Behkam.

Con la incorporación de la Escuela de Medicina Virginia Tech Carilion y el Instituto de Investigación Biomédica Fralin en VTC, Allen dijo que Virginia Tech tiene la posibilidad de probar la investigación científica "desde el banco hasta la perrera y al lado de la cama".

"El proyecto no podría avanzar sin cada una de las tres partes, ", Dijo Allen." El estudio no habría llegado a una revista de tan alto impacto sin tener la química, el fondo del patógeno, la idea, y tener la relevancia fisiológica y clínica de probarlo en un tumor real en un modelo animal real ".

Davis dijo que todos los mecanismos de administración de medicamentos deben pasar por ensayos con animales, así que tener una facultad de medicina veterinaria "absolutamente fantástica" en el campus llevó la investigación a un nivel superior.

"Una cosa que me atrajo de este proyecto fue la capacidad de trabajar con personas como Bahareh y Coy que trabajan con células y estudios en animales para traducir realmente el trabajo, "Dijo Davis." Es difícil encontrar esa combinación de personas en muchas escuelas ".