Un nuevo modelo desarrollado en el MIT puede ayudar a predecir si los pacientes con riesgo de enfermedad de Alzheimer experimentarán un deterioro cognitivo clínicamente significativo debido a la enfermedad. prediciendo sus puntuaciones en las pruebas de cognición hasta dos años en el futuro.

El modelo podría utilizarse para mejorar la selección de fármacos candidatos y cohortes de participantes para ensayos clínicos. que han sido notoriamente infructuosos hasta ahora. También permitiría a los pacientes saber que pueden experimentar un rápido deterioro cognitivo en los próximos meses y años. para que ellos y sus seres queridos puedan prepararse.

Las empresas farmacéuticas durante las últimas dos décadas han inyectado cientos de miles de millones de dólares en la investigación del Alzheimer. Sin embargo, el campo ha estado plagado de fallas:entre 1998 y 2017, hubo 146 intentos fallidos de desarrollar medicamentos para tratar o prevenir la enfermedad, según un informe de 2018 de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. En ese momento, solo se aprobaron cuatro nuevos medicamentos, y solo para tratar los síntomas. Actualmente se encuentran en desarrollo más de 90 candidatos a fármacos.

Los estudios sugieren que un mayor éxito en la comercialización de medicamentos podría deberse a la contratación de candidatos que se encuentran en las primeras etapas de la enfermedad. antes de que los síntomas sean evidentes, que es cuando el tratamiento es más eficaz. En un artículo que se presentará la próxima semana en la conferencia Machine Learning for Health Care, Los investigadores del MIT Media Lab describen un modelo de aprendizaje automático que puede ayudar a los médicos a concentrarse en esa cohorte específica de participantes.

Primero entrenaron un modelo de "población" en un conjunto de datos completo que incluía puntuaciones de pruebas cognitivas clínicamente significativas y otros datos biométricos de pacientes con Alzheimer. y también individuos sanos, recopilados entre las visitas semestrales al médico. De los datos, el modelo aprende patrones que pueden ayudar a predecir cómo puntuarán los pacientes en las pruebas cognitivas realizadas entre visitas. En nuevos participantes, un segundo modelo, personalizado para cada paciente, actualiza continuamente las predicciones de puntuación basadas en datos recién registrados, como la información recopilada durante las visitas más recientes.

Los experimentos indican que se pueden hacer predicciones precisas de cara al futuro seis, 12, 18, y 24 meses. Por tanto, los médicos podrían utilizar el modelo para ayudar a seleccionar a los participantes en riesgo para los ensayos clínicos, que es probable que demuestren un rápido deterioro cognitivo, posiblemente incluso antes de que surjan otros síntomas clínicos. Tratar a estos pacientes desde el principio puede ayudar a los médicos a realizar un mejor seguimiento de los medicamentos contra la demencia que funcionan y los que no.

"La predicción precisa del deterioro cognitivo de seis a 24 meses es fundamental para diseñar ensayos clínicos, "dice Oggi Rudovic, investigador de Media Lab. "Ser capaz de predecir con precisión los cambios cognitivos futuros puede reducir la cantidad de visitas que debe realizar el participante, lo que puede resultar caro y llevar mucho tiempo. Además de ayudar a desarrollar un fármaco útil, el objetivo es ayudar a reducir los costos de los ensayos clínicos para que sean más asequibles y se realicen a mayor escala ".

Junto a Rudovic en el papel están:Yuria Utsumi, un estudiante de pregrado, y Kelly Peterson, un estudiante graduado, ambos en el Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática; Ricardo Guerrero y Daniel Rueckert, ambos del Imperial College de Londres; y Rosalind Picard, profesor de artes y ciencias de los medios y director de investigación en computación afectiva en el Media Lab.

Población a la personalización

Por su trabajo, los investigadores aprovecharon el conjunto de datos de ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer más grande del mundo, llamada Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI). El conjunto de datos contiene datos de alrededor de 1, 700 participantes, con y sin Alzheimer, registrados durante las visitas semestrales al médico durante 10 años.

Los datos incluyen sus puntuaciones de la subescala de cognición de la Escala de evaluación de EA (ADAS-Cog13), la métrica cognitiva más utilizada para los ensayos clínicos de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer. La prueba evalúa la memoria, idioma, y orientación en una escala de gravedad creciente hasta 85 puntos. El conjunto de datos también incluye exploraciones de resonancia magnética, información demográfica y genética, y mediciones de líquido cefalorraquídeo.

En todo, los investigadores capacitaron y probaron su modelo en una subcohorte de 100 participantes, que hicieron más de 10 visitas y tenían menos del 85% de datos faltantes, cada uno con más de 600 funciones computables. De esos participantes, 48 fueron diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer. Pero los datos son escasos con diferentes combinaciones de características que faltan para la mayoría de los participantes.

Para abordar eso, los investigadores utilizaron los datos para entrenar un modelo de población impulsado por un marco de probabilidad "no paramétrico", llamados procesos gaussianos (GP), que tiene parámetros flexibles para adaptarse a diversas distribuciones de probabilidad y procesar incertidumbres en los datos. Esta técnica mide similitudes entre variables, como puntos de datos del paciente, para predecir un valor para un punto de datos invisible, como una puntuación cognitiva. La salida también contiene una estimación de la certeza de la predicción. El modelo funciona de manera robusta incluso cuando se analizan conjuntos de datos con valores perdidos o mucho ruido de diferentes formatos de recopilación de datos.

Pero, en la evaluación del modelo en pacientes nuevos de una parte de los participantes excluidos, los investigadores encontraron que las predicciones del modelo no eran tan precisas como podrían ser. Entonces, personalizaron el modelo poblacional para cada nuevo paciente. Luego, el sistema llenaría progresivamente las lagunas de datos con cada visita de un nuevo paciente y actualizaría la predicción de la puntuación ADAS-Cog13 en consecuencia, actualizando continuamente las distribuciones previamente desconocidas de los GP. Después de unas cuatro visitas, los modelos personalizados redujeron significativamente la tasa de error en las predicciones. También superó varios enfoques tradicionales de aprendizaje automático utilizados para datos clínicos.

Aprendiendo a aprender

Pero los investigadores encontraron que los resultados de los modelos personalizados aún no eran óptimos. Para arreglar eso, inventaron un nuevo esquema de "metaaprendizaje" que aprende a elegir automáticamente qué tipo de modelo, población o personalizada, funciona mejor para cualquier participante en un momento dado, dependiendo de los datos que se analicen. El metaaprendizaje se ha utilizado antes para tareas de traducción automática y visión por computadora para aprender nuevas habilidades o adaptarse a nuevos entornos rápidamente con algunos ejemplos de capacitación. Pero esta es la primera vez que se aplica para rastrear el deterioro cognitivo de los pacientes con Alzheimer, donde los datos limitados son un desafío principal, Dice Rudovic.

Básicamente, el esquema simula cómo se desempeñan los diferentes modelos en una tarea determinada, como predecir una puntuación ADAS-Cog13, y aprende cuál es el mejor ajuste. Durante cada visita de un nuevo paciente, el esquema asigna el modelo apropiado, basado en los datos anteriores. Con pacientes con ruido, datos escasos durante las primeras visitas, por ejemplo, los modelos de población hacen predicciones más precisas. Cuando los pacientes comienzan con más datos o recopilan más a través de visitas posteriores, sin embargo, los modelos personalizados funcionan mejor.

Esto ayudó a reducir la tasa de error de las predicciones en un 50 por ciento más. "No pudimos encontrar un modelo único o una combinación fija de modelos que nos pudiera dar la mejor predicción, "Rudovic dice". queríamos aprender a aprender con este esquema de metaaprendizaje. Es como un modelo sobre un modelo que actúa como selector, entrenado usando metaconocimiento para decidir qué modelo es mejor implementar ".

Próximo, los investigadores esperan asociarse con empresas farmacéuticas para implementar el modelo en ensayos clínicos de Alzheimer en el mundo real. Rudovic dice que el modelo también se puede generalizar para predecir varias métricas para el Alzheimer y otras enfermedades.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.