Autoinhibición: La enzima cGAS tiene un mecanismo autoinhibitorio en el que dominios específicos dentro de la proteína interactúan entre sí, impidiendo su activación. Este estado conformacional mantiene la enzima en forma inactiva hasta que condiciones específicas desencadenan su liberación.
Unión a proteínas inhibidoras: Ciertas proteínas, como el factor inhibidor HERC6 (ubiquitina ligasa 6 E3 que contiene dominios HECT y RLD), pueden unirse a cGAS y prevenir su activación. HERC6 interactúa con la enzima cGAS y enmascara su sitio catalítico, bloqueando así su capacidad para sintetizar GMP-AMP cíclico (cGAMP).
Localización subcelular: En las células en reposo, cGAS se localiza predominantemente en el citoplasma, donde permanece inactivo. La presencia de ADN bicatenario (ADNds) en el citoplasma, que puede ocurrir durante un daño o una infección celular, desencadena la translocación de cGAS al núcleo, donde encuentra sus sustratos de ADN y se activa.
Modificaciones postraduccionales: Las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación y la ubiquitinación, también pueden afectar la actividad y localización de cGAS. La fosforilación de cGAS por ciertas quinasas puede mejorar su actividad enzimática, mientras que la ubiquitinación puede atacar el cGAS para su degradación, limitando así su disponibilidad.
Estos mecanismos en conjunto aseguran que cGAS permanezca inactivo en condiciones celulares normales y solo se active al detectar estímulos específicos, como la presencia de ADNds citosólico, que es indicativo de estrés o infección celular.
