Los resultados, publicados en la revista Nature Chemical Biology, abren la puerta a la creación de terapias antioxidantes más efectivas para combatir las enfermedades neurodegenerativas, el cáncer y los trastornos relacionados con el envejecimiento, afirman los investigadores.
"Durante décadas, nos hemos basado en la noción de que los antioxidantes generalmente funcionan como eliminadores de radicales libres", dice el autor principal Jianhua Zhang, PhD, profesor y presidente del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky. "Nuestro estudio revela un mecanismo completamente nuevo sobre cómo pueden actuar los antioxidantes, lo que nos guiará a desarrollar agentes terapéuticos más potentes para terapias basadas en antioxidantes".
Los radicales libres, también conocidos como especies reactivas de oxígeno (ROS), son subproductos naturales del metabolismo celular. Sin embargo, una sobreabundancia de ROS puede causar estrés oxidativo, dañar el ADN, las proteínas y los lípidos, y contribuir a una variedad de enfermedades. Por esa razón, las células emplean varios mecanismos de defensa antioxidantes para protegerse contra el daño oxidativo.
El equipo de Zhang se centró en un actor clave en las defensas antioxidantes conocido como peroxiredoxina 6 (Prx6), una enzima antioxidante que ha demostrado un gran potencial como objetivo terapéutico para afecciones neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Aunque su importancia es clara, el mecanismo por el cual Prx6 combate el estrés oxidativo sigue siendo difícil de alcanzar.
Para desentrañar este misterio, los investigadores utilizaron una combinación de técnicas bioquímicas y biofísicas avanzadas, incluida la cristalografía de rayos X, para determinar la arquitectura molecular precisa de Prx6. La estructura de alta resolución reveló que Prx6 no funciona como un eliminador de radicales libres tradicional, como se pensaba anteriormente. En cambio, opera como un guardián molecular, formando un escudo que intercepta físicamente y bloquea las dañinas ROS para que no ataquen objetivos celulares.
El estudio ofrece un nuevo concepto de "blindaje molecular" como mecanismo distinto de defensa antioxidante. Se trata de un cambio de paradigma significativo con respecto a la noción tradicional de eliminación de radicales libres y destaca la importancia de la regulación espacial y temporal de las ROS en las células, afirma Zhang.
El equipo también descubrió un interruptor regulador dentro de la estructura de Prx6, lo que explica cómo puede activarse en respuesta al estrés oxidativo. Este descubrimiento abre nuevas vías para diseñar activadores de moléculas pequeñas de Prx6, que potencialmente podrían mejorar las defensas antioxidantes celulares y mitigar el daño oxidativo en enfermedades.
"Este trabajo proporciona una base sólida para el diseño racional y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas destinadas a aumentar las defensas antioxidantes y tratar enfermedades asociadas con el estrés oxidativo", dice Zhang.
