El desarrollo y la mejora de los productos farmacéuticos desempeñan un papel central en la batalla en curso contra las enfermedades humanas. La síntesis orgánica es el campo que permite estos desarrollos, ya que ofrece la caja de herramientas para diversificar las estructuras químicas. El grupo de Nuno Maulide, recientemente nombrado Científico del Año 2018 en Austria, en colaboración con el grupo de Harald Sitte, ahora ha informado de un método fácil para la sustitución de hidrógeno por flúor en importantes moléculas de fármacos. Este nuevo descubrimiento permite ajustar los productos farmacéuticos existentes (y posibles nuevos) para dotarlos de propiedades farmacológicas mejoradas. Los resultados han sido publicados recientemente en la reconocida revista Química de la naturaleza .

La gran mayoría de los productos farmacéuticos empleados en el tratamiento de enfermedades humanas son de naturaleza orgánica, lo que significa que el componente activo es una molécula (o una combinación de varias moléculas) que está constituida por átomos de carbono e hidrógeno. Este rasgo se comparte con toda la materia viva, como proteínas, azúcares las grasas y el ADN también se basan en tales esqueletos de hidrocarburos, difieren sólo por la disposición y su sustitución con una cantidad relativamente pequeña de otros elementos posibles (principalmente oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo). "Nuestros cuerpos no son más que un gran conjunto de miles de millones de carbono, o en otras palabras, moléculas orgánicas", dice Nuno Maulide, Recientemente nombrado Científico del Año 2018 en Austria y Profesor de la Universidad de Viena. Debido a esta similitud, Los productos farmacéuticos orgánicos son ideales para interactuar con el cuerpo humano. por ejemplo, uniéndose a receptores activando o inhibiendo así una función deseada o no deseada.

Encontrar la llave que mejor se adapta a la cerradura

El diseño de una molécula farmacéutica dirigida a una interacción específica con una estructura receptiva a menudo se conceptualiza mediante la analogía de una cerradura y una llave. "El receptor (por ejemplo, una enzima) tiene una estructura única (bloqueo) y, por lo tanto, requiere una estructura única (clave) para interactuar. Debido a la necesidad de un ajuste exacto, la integridad estructural del compuesto farmacéutico es clave (¡juego de palabras!) para asegurar su bioactividad beneficiosa ", explica Harald Sitte, Profesor de la Universidad Médica de Viena y coautor del estudio.

Tratando de escapar de la limpieza

Sin embargo, así como los nutrientes son metabolizados por el cuerpo, productos farmacéuticos que ingresan al cuerpo (compuestos por los mismos componentes esenciales, carbón, hidrógeno, …) También son degradados por las mismas enzimas que metabolizan y eliminan nuestros constituyentes alimenticios. "Este tipo de maquinaria de limpieza es esencial para nuestro cuerpo para protegerse a sí mismo; las moléculas que no son deseadas y pueden tener efectos negativos deben eliminarse rápidamente. Desafortunadamente, esta maquinaria es a menudo indiscriminada y los productos farmacéuticos también se metabolizarán tan pronto como entren en contacto con el cuerpo ", explica Christopher Teskey, Postdoctorado en el grupo Maulide y primer autor conjunto del estudio. Esto puede alterar la estructura de los productos farmacéuticos y, por lo tanto, también eliminar sus propiedades beneficiosas. "Gran parte de esta degradación ocurre precisamente en la unión de átomos de carbono e hidrógeno (enlaces C – H), que se pueden romper o alterar para formar nuevos compuestos que pueden eliminarse más fácilmente del cuerpo por excreción. Los enlaces C – H son inherentemente enlaces bastante débiles, lo que significa que la oxidación puede tener lugar fácilmente ", explica Pauline Adler, ex Postdoctorado en el grupo Maulide y el otro primer autor conjunto del estudio. "¡En última instancia, es una carrera para escapar de la limpieza! Cuanto más tiempo un fármaco beneficioso pueda escapar de esta persecución del gato y el ratón con las enzimas del metabolismo, cuanto más tiempo se pueda sentir su efecto beneficioso en el cuerpo ", bromea Maulide.

Una solución inteligente:intercambiar H con F puede ser un 2 en 1

Por tanto, es obvio que, si los puntos débiles estructurales de las moléculas del fármaco pudieran eliminarse o mitigarse, su estabilidad metabólica podría incrementarse significativamente. Los químicos descubrieron hace algunos años que el reemplazo estratégico de enlaces C – H especialmente débiles por enlaces C – F mucho más fuertes puede ser un enfoque muy gratificante en esta dirección. Si bien el hidrógeno y el flúor son claramente diferentes en algunos aspectos, sus tamaños son comparables, y, por lo tanto, a menudo se puede suponer que la sustitución de H por F tiene un efecto mínimo sobre la estructura de la clave (farmacéutica). "Más aún, debido a estas diferentes propiedades electrónicas, un átomo de flúor colocado estratégicamente puede potencialmente establecer interacciones adicionales con su objetivo (bloqueo), mejorando así la actividad deseada ", explica Maulide. "Es más, La introducción de flúor en la molécula de un fármaco puede alterar sus propiedades de tal manera que el organismo pueda absorberlo más fácilmente (mayor biodisponibilidad). una vez más aumentando la cantidad de fármaco que puede encontrar e interactuar con su receptor. ¡Realmente puede ser una situación 2 en 1! ", postula Daniel Kaiser, ex Ph.D. alumno del grupo Maulide y coautor del estudio (Figura 1).

El desafío de reemplazar H por F:si tan solo pudieras usar pasta de dientes

Si bien la introducción de flúor puede tener esta amplia gama de efectos beneficiosos en un producto farmacéutico, su colocación en moléculas orgánicas está a menudo lejos de ser trivial. Los métodos más comunes de fluoración involucran compuestos altamente reactivos, reactivos corrosivos y a veces tóxicos. Estos reactivos se basan en átomos de flúor cargados positivamente (F +), que son mucho más caras y difíciles de manejar que sus homólogos de fluoruro de carga negativa (F-) comunes y baratos (el anión de fluoruro en sí se conoce comúnmente, por ejemplo, como componente de la pasta de dientes).

Una solución sencilla y la primera demostración.

El grupo de investigación del Prof. Nuno Maulide (Instituto de Química Orgánica, Universidad de Viena) ha descubierto ahora un método fácil y selectivo para la introducción de átomos de flúor en moléculas orgánicas utilizando el anión de flúor ampliamente disponible (F–). "La mayoría de los químicos han buscado introducir flúor usando moléculas orgánicas polarizadas negativamente que pueden reaccionar con un reactivo F +. Simplemente hicimos lo contrario:¡cambiar la polaridad de la molécula orgánica para que podamos usar el mismo flúor que tienes en la pasta de dientes!", entusiasma Maulide. En tono rimbombante, este enfoque emplea materiales de partida baratos, es operativamente simple y ofrece altos rendimientos de los productos en cortos períodos de tiempo.

En el trabajo publicado, several fluorinated analogues of common bioactive agents were easily synthesised, most prominently fluoro-Citalopram. "The parent molecule Citalopram is a blockbuster antidepressant used in the treatment of clinical depression. It interacts with the serotonin transporter (SERT) and raises the synaptic concentration of serotonin to alleviate the depressive symptoms", explains Sitte. In collaboration with the group of Prof. Harald Sitte (MedUni Vienna), Prof. Maulide and his team were able to establish that the activity of Citalopram is retained upon insertion of a fluorine atom. Significativamente, while the activity is retained (despite the structural change), other pharmacological factors, such as metabolic stability and bioavailability, are expected to improve as a consequence of fluorination. The teams therefore believe that fluoro-Citalopram could present a viable alternative to the non-fluorinated analogue.

Chemistry opens the door

"Having a method to exchange H with F under such simple conditions is but the beginning. We can now imagine doing this exchange in a range of other pharmaceuticals and study the properties of the resulting, new analogues. Since the exchange of H with F is also a technique that can be of relevance to the materials industry, you can understand why we are excited about this work", explains Maulide. "This is a great example of the power of Chemistry:because we are able to manipulate the structure of matter at a molecular level with atomic precision, we can open doors that would otherwise remain closed to the imagination", closes Maulide.