Una de las características de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de ovillos neurofibrilares en el cerebro. Estos enredos, hechos de proteínas tau, afectan la capacidad de las neuronas para funcionar normalmente y pueden causar la muerte de las células.

Un nuevo estudio de químicos del MIT ha revelado cómo dos tipos de proteínas tau, conocidas como 3R y 4R tau, se mezclan para formar estos enredos. Los investigadores encontraron que los ovillos pueden reclutar cualquier proteína tau en el cerebro, de forma casi aleatoria. Esta característica puede contribuir a la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores.

"Ya sea que el extremo de un filamento existente sea una proteína tau 3R o 4R, el filamento puede reclutar cualquier versión de tau que se encuentre en el ambiente para agregarla al filamento en crecimiento. Es muy ventajoso para la estructura tau de la enfermedad de Alzheimer tener esa propiedad de cambiar al azar incorporando cualquiera de las versiones de la proteína", dice Mei Hong, profesora de química del MIT.

Hong es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Nature Communications . El estudiante graduado del MIT Aurelio Dregni y el posdoctorado Pu Duan son los autores principales del artículo.

Mezcla molecular

En el cerebro sano, tau funciona como estabilizador de microtúbulos en las neuronas. Cada proteína tau se compone de tres o cuatro "repeticiones", cada una de las cuales consta de 31 residuos de aminoácidos. Las versiones anormales de las proteínas tau 3R o 4R pueden contribuir a una variedad de enfermedades.

La encefalopatía traumática crónica, causada por traumatismos craneales repetitivos, está relacionada con la acumulación anormal de proteínas tau 3R y 4R, similar a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la mayoría de las otras enfermedades neurodegenerativas que involucran a tau presentan versiones anormales de las proteínas 3R o 4R, pero no de ambas.

En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau comienzan a formar marañas en respuesta a modificaciones químicas de las proteínas que interfieren con su función normal. Cada maraña consta de largos filamentos de proteínas tau 3R y 4R, pero no se sabía exactamente cómo se combinan las proteínas a nivel molecular para generar estos largos filamentos.

Una posibilidad que consideraron Hong y sus colegas fue que los filamentos podrían estar hechos de bloques alternos de muchas proteínas tau 3R o muchas proteínas tau 4R. O, supusieron, moléculas individuales de 3R y 4R tau podrían alternarse.

Los investigadores se propusieron explorar estas posibilidades utilizando la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). Al marcar las proteínas tau 3R y 4R con isótopos de carbono y nitrógeno que se pueden detectar con RMN, los investigadores pudieron calcular las probabilidades de que cada proteína tau 3R sea seguida por una tau 4R y que cada tau 4R sea seguida por una proteína tau 3R en un filamento.

Para producir sus filamentos, los investigadores comenzaron con proteínas tau anormales extraídas de muestras de cerebro post mortem de pacientes con Alzheimer. Estas "semillas" se agregaron a una solución que contenía concentraciones iguales de proteínas tau 3R y 4R normales, que fueron reclutadas por las semillas para formar filamentos largos.

Para sorpresa de los investigadores, su análisis de RMN mostró que el ensamblaje de estas proteínas tau 3R y 4R en estos filamentos sembrados fue casi aleatorio. Una tau 4R tenía un 40 por ciento de probabilidad de ser seguida por una tau 3R, mientras que una tau 3R tenía un poco más del 50 por ciento de probabilidad de ser seguida por una tau 4R. En general, las proteínas 4R constituyeron el 60 por ciento del filamento tau de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de que el grupo de proteínas tau disponibles se dividió uniformemente entre 3R y 4R. Dentro del cerebro humano, las proteínas tau 3R y 4R también se encuentran en cantidades aproximadamente iguales.

Este tipo de ensamblaje, que los investigadores denominan "mezcla molecular fluida", puede contribuir a la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer, en comparación con enfermedades que involucran solo proteínas tau 4R o 3R, dice Hong.

"Nuestra interpretación es que esto favorecería la propagación y el crecimiento de la conformación tau tóxica de la enfermedad de Alzheimer", dice.

Efectos tóxicos

Trabajando con colaboradores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, dirigidos por la profesora Virginia Lee, los investigadores demostraron que los filamentos de tau que generaron en el laboratorio tienen una estructura muy similar a las observadas en pacientes humanos con la enfermedad de Alzheimer, pero no se parecen filamentos cultivados exclusivamente a partir de proteínas tau normales.

Los filamentos de tau que generaron también replicaron los efectos tóxicos de los ovillos del Alzheimer, formando agregados en las dendritas y axones de las neuronas de ratón cultivadas en una placa de laboratorio.

El documento actual se centró principalmente en la estructura del núcleo interno rígido de los filamentos, pero los investigadores ahora esperan estudiar más a fondo la estructura de los segmentos de proteína más flexibles que se extienden desde este núcleo. "Nos gustaría descubrir cómo esta proteína pasa de un estado saludable e intrínsecamente desordenado a este estado tóxico, mal plegado y rico en hojas beta en los cerebros con enfermedad de Alzheimer", dice Hong. + Explora más

Determinación de la estructura de los filamentos de tau en pacientes con enfermedad de Pick

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre investigación, innovación y enseñanza del MIT.