A medida que la comunidad científica continúa investigando el nuevo coronavirus, los expertos están desarrollando nuevos medicamentos y reutilizando los existentes con la esperanza de identificar candidatos prometedores para tratar los síntomas del COVID-19.

Los científicos pueden analizar la dinámica molecular de las moléculas de fármacos para comprender mejor sus interacciones con las proteínas diana en las células humanas y su potencial para tratar ciertas enfermedades. Muchos estudios examinan las moléculas de fármacos en su forma seca, forma de polvo, pero se sabe menos sobre cómo se comportan tales moléculas en un ambiente hidratado, que es característico de las células humanas.

Usando experimentos de neutrones y simulaciones por computadora, un equipo de investigadores del Laboratorio Nacional Oak Ridge (ORNL) del Departamento de Energía (DOE) profundizó en cómo algunos de estos medicamentos se comportan a escala molecular cuando se exponen al agua. Los científicos llevaron a cabo esta investigación utilizando instrumentos de dispersión de neutrones en la fuente de neutrones de espalación ORNL (SNS).

Descubrieron que ciertas partes de las moléculas podían moverse más fácilmente una vez hidratadas. Este factor podría influir en la eficacia con la que un fármaco adquiere formas asociadas con diferentes funciones biológicas, como unirse a una proteína diana e inhibir la actividad viral. Los resultados de este proyecto, ahora publicado en ACS Omega y el Revista de letras de química física , podría ayudar a los expertos a comprender los mecanismos mediante los cuales las moléculas de fármacos tienen el potencial de mitigar el impacto de la infección viral.

"El cuerpo humano es aproximadamente un 60 por ciento de agua. Cuando las drogas están en nuestro cuerpo e interactúan con las moléculas de agua, no se van a mover igual que cuando están en estado cristalino, "dijo Matthew Stone, un científico de instrumentos ORNL involucrado en el estudio. "Tener una comprensión fundamental de cómo los medicamentos podrían actuar en el cuerpo humano podría ayudar a los científicos a determinar qué moléculas son efectivas contra el virus".

El estudio analizó tres moléculas:remdesivir, un medicamento antiviral desarrollado para tratar la enfermedad por el virus del Ébola; dexametasona, un esteroide comúnmente utilizado para enfermedades autoinmunes y de inflamación; e hidroxicloroquina, un fármaco inmunosupresor creado para prevenir y tratar la malaria. El trabajo inicial del equipo se centró en la hidroxicloroquina, cuando estaba siendo investigado como un tratamiento COVID-19, pero a medida que la comunidad médica identificaba nuevos candidatos, el proyecto pasó a estudiar el remdesivir y la dexametasona.

El equipo examinó específicamente los grupos metilo de las moléculas del fármaco, que son grupos funcionales que constan de un átomo de carbono central y tres átomos de hidrógeno ramificados. Los grupos metilo se incluyen a menudo en moléculas de fármacos porque pueden mejorar significativamente la potencia del fármaco, un fenómeno conocido como efecto mágico de metilo. Algunos científicos creen que esta mejora se debe a que los grupos metilo pueden afectar la forma en que los medicamentos se unen a las proteínas diana. disolver en líquidos, y son degradados por enzimas.

Usando el BASIS, VISIÓN, SECOYA, y espectrómetros CNCS en SNS, Los investigadores midieron la dinámica de los grupos metilo en muestras de fármacos secas y de diversas formas hidratadas. Cada instrumento proporciona una vista única de cómo las moléculas vibran o cambian de forma y cuánta energía requieren estos movimientos. La combinación de estos diferentes conjuntos de datos permitió al equipo construir una imagen completa de cómo se comportan estas moléculas de fármacos.

"Utilizando espectroscopia, podemos ver cómo se mueven los átomos en un material. Con esta técnica, estamos tratando de ayudar a construir una biblioteca de cómo funcionan estas moléculas de fármacos a escala atómica, ", dijo el científico del instrumento ORNL y coautor del estudio, Timmy Ramirez-Cuesta.

Los neutrones son especialmente adecuados para esta investigación porque interactúan fuertemente con elementos ligeros como el hidrógeno, que son abundantes en moléculas de fármacos, y sus niveles de energía pueden ser similares a las energías de los átomos en movimiento. La similitud permite a los neutrones detectar la energía asociada con sutiles vibraciones y rotaciones atómicas con un alto grado de precisión. "El SNS es extremadamente útil porque los instrumentos de la instalación tienen especializaciones únicas que cubren diferentes rangos de energía, dijo Stone.

Luego, los investigadores confiaron en el modelado por computadora para vincular ciertos movimientos moleculares con picos de energía específicos en sus datos. como identificar diferentes instrumentos musicales al escuchar una canción.

"Cuando mides los niveles de energía de los movimientos moleculares, al principio, no sabe exactamente qué movimientos específicos están causando picos de energía. Sin embargo, podemos simular movimientos moleculares en un modelo y calcular la energía requerida para que sucedan ciertos movimientos, "dijo Yongqiang Cheng, un científico de instrumentos ORNL involucrado en esta investigación. "Al alinear los picos de energía simulados con los picos de energía medidos, se puede comprender mejor cómo se mueve una molécula ".

Los resultados mostraron que la exposición de los medicamentos al agua hace que las moléculas se vuelvan más desordenadas, similar a cómo un terrón de azúcar comienza a disolverse cuando está mojado. Los investigadores encontraron que, cuando las moléculas de la droga se volvieron más desordenadas como resultado de la hidratación, los grupos metilo requerían considerablemente menos energía para rotar.

"La introducción de las muestras de medicamentos en el agua a menudo provocó que el material se volviera más desordenado en nuestro estudio, y en este estado desordenado, los grupos metilo podrían moverse más fácilmente entre configuraciones, ", dijo el científico del instrumento ORNL Alexander Kolesnikov y coautor del estudio.

Los hallazgos sugieren que el análisis de candidatos a fármacos en un estado desordenado inducido por la hidratación podría ofrecer más información sobre la dinámica de las moléculas del fármaco en los cuerpos humanos.

"Muchos científicos estudian la estructura cristalina de diferentes fármacos para comprender mejor cómo funcionan, pero encontramos en realidad, estas moléculas pueden comportarse de manera bastante diferente, "dijo Eugene Mamontov, un científico de instrumentos ORNL y autor correspondiente de los estudios publicados.

Por supuesto, el grupo metilo es solo una parte de estas moléculas de fármacos, y se necesita más investigación para comprender mejor cómo estos medicamentos podrían actuar en las células humanas. Adicionalmente, para obtener más información sobre la potencia de estos medicamentos, Los científicos también necesitan estudiar cómo cambian sus movimientos moleculares cuando interactúan con las proteínas diana.

Los próximos pasos del equipo de investigación incluyen el examen de otros candidatos terapéuticos que han mostrado potencial como tratamientos de COVID-19.

"Este es un proyecto en constante evolución, pero nuestro objetivo principal es utilizar la sólida experiencia en espectroscopía de ORNL para ayudar a los científicos a aprender más sobre estas moléculas de fármacos y dar un paso más hacia la búsqueda de soluciones efectivas para tratar esta enfermedad. "dijo Cheng.