Nueva molécula antifúngica mata hongos sin toxicidad en células humanas y ratones

El mecanismo de un antifúngico crítico pero altamente tóxico se revela en alta resolución. Las esponjas de anfotericina B autoensambladas extraen rápidamente esteroles de las células. Esta comprensión a nivel atómico produjo un innovador agente antifúngico que preserva los riñones. Crédito:Imagen de José Vázquez, Universidad de Illinois

Una nueva molécula antifúngica, ideada modificando la estructura del destacado fármaco antifúngico anfotericina B, tiene el potencial de aprovechar el poder del fármaco contra las infecciones fúngicas y al mismo tiempo eliminar su toxicidad, según investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign y colaboradores de la Universidad de Informe de Wisconsin-Madison en la revista Nature .

La anfotericina B, una pequeña molécula natural producida por bacterias, es un fármaco que se utiliza como último recurso para tratar las infecciones por hongos. Si bien AmB es excelente para matar hongos, se reserva como última línea de defensa porque también es tóxico para el paciente humano, particularmente para los riñones.

"Las infecciones por hongos son una crisis de salud pública que solo está empeorando. Y, desafortunadamente, tienen el potencial de estallar y tener un impacto exponencial, algo así como lo hizo el COVID-19. Así que tomemos una de las poderosas herramientas que desarrolló la naturaleza. combatir los hongos y convertirlos en un poderoso aliado", afirmó el líder de la investigación, el Dr. Martin D. Burke, profesor de química de Illinois, profesor de la Facultad de Medicina Carle Illinois y también médico.

"Este trabajo es una demostración de que, al profundizar en la ciencia fundamental, se puede tomar una ventaja de mil millones de años sobre la naturaleza y convertirla en algo que, con suerte, tendrá un gran impacto en la salud humana", dijo Burke. /P>

El grupo de Burke ha pasado años explorando AmB con la esperanza de crear un derivado que pueda matar hongos sin dañar a los humanos.

En estudios anteriores, desarrollaron y aprovecharon un enfoque basado en bloques de construcción para la síntesis molecular y se asociaron con un grupo especializado en herramientas de imágenes moleculares llamadas resonancia magnética nuclear de estado sólido, dirigido por el profesor Chad Rienstra de la Universidad de Wisconsin-Madison. Juntos, los equipos descubrieron el mecanismo del fármaco:AmB mata los hongos actuando como una esponja para extraer el ergosterol de las células fúngicas.

En el nuevo trabajo, el grupo de Burke trabajó nuevamente con el grupo de Rienstra para descubrir que AmB mata de manera similar las células del riñón humano extrayendo colesterol, el esterol más común en las personas. Los investigadores también resolvieron la estructura a nivel atómico de las esponjas AmB cuando se unen tanto al ergosterol como al colesterol.

"Los modelos de resolución atómica fueron realmente la clave para ampliar e identificar estas diferencias muy sutiles en las interacciones de unión entre AmB y cada uno de estos esteroles", dijo la estudiante graduada de Illinois Corinne Soutar, coautora del artículo.

"Utilizando esta información estructural junto con estudios funcionales y computacionales, logramos un avance significativo en la comprensión de cómo funciona AmB como un potente fármaco fungicida", dijo Rienstra. "Esto proporcionó información para modificar la AmB y ajustar sus propiedades de unión, reduciendo su interacción con el colesterol y, por lo tanto, reduciendo la toxicidad".

Armado con la información de los estudios de RMN, el equipo de Illinois comenzó a sintetizar y probar derivados con ligeros cambios en la región que se une al ergosterol y al colesterol, al mismo tiempo que mejoró la cinética del proceso de eliminación de ergosterol para mantener la eficacia.

Con la ayuda de colaboradores e instalaciones del Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica y el Dr. Timothy Fan, profesor de medicina clínica veterinaria de la U. of I., los investigadores probaron los derivados más prometedores, primero con ensayos in vitro, evaluando rápidamente la eficacia para matar hongos; luego se pasó a cultivos celulares y, finalmente, a ratones vivos, para evaluar la toxicidad.