Depresión, obesidad o dolor crónico:todos estos trastornos pueden ser desencadenados o promovidos por el estrés. Investigadores de la TU Darmstadt muestran en dos publicaciones nuevas formas de tratar las enfermedades relacionadas con el estrés.
En la revista Nature Structural &Molecular Biology , Felix Hausch y sus compañeros de trabajo del Departamento de Química y del Centro de Biología Sintética de TU Darmstadt dilucidaron la arquitectura y el mecanismo funcional de FKBP51 y FKBP52 en complejo con el receptor de glucocorticoides y la chaperona Hsp90, la proteína necesaria para la activación del receptor de glucocorticoides.
Ambas proteínas controlan los receptores de hormonas esteroides (por ejemplo, el receptor de glucocorticoides), que procesan, entre otras cosas, las señales hormonales y de estrés del cuerpo. Se sabe que desempeñan un papel clave en los trastornos relacionados con el estrés y en el correcto desarrollo embrionario, respectivamente. Se desconoce cómo actúan FKBP51 y FKBP52 sobre los receptores de hormonas esteroides.
"Mediante la incorporación sistemática de aminoácidos fotorreactivos dentro de las células humanas, pudimos por primera vez mapear los contactos íntimos de FKBP51 y FKBP52 con el receptor de glucocorticoides dentro de las células humanas vivas", explica Asat Baischew, quien completó su doctorado en el grupo Hausch y es el primer autor de la publicación.
"Esto nos permitió reconstruir una instantánea del receptor de glucocorticoides antes de la activación en el paso previamente difícil de alcanzar, donde está regulado por las FKBP", añade Sarah Engel, Ph.D. estudiante y segundo autor clave de la publicación.
Estos estudios muestran cómo FKBP51 y FKBP52 interactúan de manera diferencial con el receptor de glucocorticoides, explican la farmacología diferenciada de los ligandos de FKBP51 y proporcionan una base estructural para el desarrollo de ligandos de sustancias (ligandos) que se unen a FKBP con mayor eficacia. Los hallazgos abren nuevas vías para el descubrimiento de medicamentos mejorados para la depresión, la diabetes inducida por la obesidad o el dolor crónico.
Segunda publicación reciente de AG Hausch en la revista Angewandte Chemie aborda la cuestión de cómo se pueden llevar a cabo estas opciones de tratamiento en términos concretos. Los investigadores se centraron específicamente en la proteína FKBP51. Sin embargo, hallazgos bioquímicos recientes han demostrado que las sustancias actualmente disponibles se unen a FKBP51, pero no bloquean su efecto regulador sobre los receptores de la hormona del estrés.
Los investigadores de AG Hausch han desarrollado los llamados PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) para FKBP51. Esto hace posible por primera vez degradar farmacológicamente la proteína FKBP51 completa en células humanas vivas en lugar de inhibir solo partes de ella, como ocurría anteriormente.
"FKBP51 resultó ser extremadamente resistente a la degradación inducida de proteínas", explica Thomas Geiger, Ph.D. estudiante y primer autor de la publicación. "A diferencia de la proteína más pequeña relacionada FKBP12, se tuvieron que sintetizar y probar más de 220 variantes de PROTAC antes de descubrir que la molécula SelDeg51 tiene suficiente actividad y selectividad en las células".
El estudio abre un enfoque fundamentalmente nuevo para abordar las funciones moleculares de FKBP51. Los próximos pasos son seguir desarrollando estos hallazgos en medicamentos mejorados para las enfermedades relacionadas con el estrés.
Más información: Baischew et al, El fotoentrecruzamiento intracelular a gran escala con resolución de un solo residuo revela la base molecular para la regulación del receptor de glucocorticoides mediante inmunofilinas, Nature Structural &Molecular Biology (2023). DOI:10.1038/s41594-023-01098-1
Thomas M Geiger et al, El descubrimiento de un potente PROTAC permite apuntar a las funciones de andamiaje de FKBP51, Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/ange.202309706 Asat
Información de la revista: Naturaleza Biología estructural y molecular , Angewandte Chemie
Proporcionado por Technische Universitat Darmstadt
