Los nuevos ingredientes farmacéuticos activos sientan las bases para tratamientos médicos mejores e innovadores. Sin embargo, identificarlos y, sobre todo, producirlos mediante síntesis química en el laboratorio no es tarea fácil. Para determinar el proceso de producción óptimo, los químicos normalmente utilizan un enfoque de prueba y error:derivan posibles métodos para la síntesis de laboratorio a partir de reacciones químicas conocidas y luego prueban cada uno con experimentos, un enfoque que requiere mucho tiempo y está plagado de callejones sin salida. .
Ahora, los científicos de ETH Zurich, junto con investigadores de Roche Pharma Research and Early Development, han ideado un enfoque basado en inteligencia artificial que ayuda a determinar el mejor método de síntesis, incluida su probabilidad de éxito. Su artículo se publica en la revista Nature Chemistry. .
"Nuestro método puede reducir en gran medida el número de experimentos de laboratorio necesarios", explica Kenneth Atz, que desarrolló el modelo de IA cuando era estudiante de doctorado junto con el profesor Gisbert Schneider en el Instituto de Ciencias Farmacéuticas de la ETH Zurich.
Los ingredientes farmacéuticos activos suelen consistir en una estructura a la que están unidos los llamados grupos funcionales. Estos son los que confieren a la sustancia su función biológica altamente específica. La función del andamio es colocar los grupos funcionales en una alineación geométrica definida para que puedan actuar de manera específica. Imagine un kit de construcción de grúa en el que una estructura de elementos de conexión está atornillada de tal manera que los componentes funcionales como rodillos, cabrestantes, ruedas y la cabina del conductor estén correctamente dispuestos entre sí.
Una forma de producir fármacos con un efecto medicinal nuevo o mejorado implica colocar grupos funcionales en nuevos sitios de las estructuras. Esto puede parecer simple y ciertamente no plantearía ningún problema en un modelo de grúa, pero es particularmente difícil en química. Esto se debe a que los andamios, al estar compuestos principalmente de átomos de carbono e hidrógeno, son prácticamente no reactivos, lo que dificulta su unión con átomos funcionales como oxígeno, nitrógeno o cloro. Para que esto tenga éxito, los andamios primero deben activarse químicamente mediante reacciones de desvío.
Un método de activación que abre muchas posibilidades para diferentes grupos funcionales, al menos sobre el papel, es la borilación. En este proceso, un grupo químico que contiene el elemento boro se une a un átomo de carbono en el armazón. El grupo boro puede sustituirse simplemente por una amplia gama de grupos médicamente eficaces.
"Aunque la borilación tiene un gran potencial, la reacción es difícil de controlar en el laboratorio. Por eso, nuestra búsqueda exhaustiva en la literatura mundial sólo arrojó poco más de 1.700 artículos científicos sobre el tema", describe Atz el punto de partida de su trabajo.
La idea era tomar las reacciones descritas en la literatura científica y usarlas para entrenar un modelo de IA, que luego el equipo de investigación podría usar para considerar nuevas moléculas e identificar tantos sitios como sea posible en ellas donde la borilación sería factible. Sin embargo, los investigadores finalmente alimentaron su modelo sólo con una fracción de la literatura que encontraron. Para garantizar que el modelo no fuera engañado por resultados falsos de investigaciones descuidadas, el equipo se limitó a 38 artículos particularmente confiables. Estos describieron un total de 1.380 reacciones de borilación.
Para ampliar el conjunto de datos de entrenamiento, el equipo complementó los resultados de la literatura con evaluaciones de 1.000 reacciones llevadas a cabo en el laboratorio automatizado operado por el departamento de investigación de química medicinal de Roche. Esto permite que muchas reacciones químicas se lleven a cabo en la escala de miligramos y se analicen simultáneamente.
"La combinación de la automatización del laboratorio con la IA tiene un enorme potencial para aumentar considerablemente la eficiencia en la síntesis química y mejorar la sostenibilidad al mismo tiempo", afirma David Nippa, estudiante de doctorado de Roche que llevó a cabo el proyecto junto con Atz.
Las capacidades predictivas del modelo generado a partir de este conjunto de datos se verificaron utilizando seis moléculas de fármacos conocidas. En 5 de cada 6 casos, las pruebas experimentales en el laboratorio confirmaron los sitios adicionales previstos. El modelo fue igualmente confiable a la hora de identificar sitios en el andamio donde la activación no es posible. Además, determinó las condiciones óptimas para las reacciones de activación.
Curiosamente, las predicciones mejoraron aún más cuando se incluyó información 3D sobre los materiales de partida en lugar de solo sus fórmulas químicas bidimensionales. "Parece que el modelo desarrolla una especie de comprensión química tridimensional", afirma Atz.
La tasa de éxito de las predicciones también impresionó a los investigadores de Roche Pharma Research and Early Development. Mientras tanto, han utilizado con éxito el método para identificar sitios en fármacos existentes donde se pueden introducir grupos activos adicionales. Esto les ayuda a desarrollar más rápidamente variantes nuevas y más eficaces de ingredientes farmacéuticos activos conocidos.
Atz y Schneider ven muchas otras aplicaciones posibles para los modelos de IA que se basan en una combinación de datos de literatura confiable y de experimentos realizados en un laboratorio automatizado. Por ejemplo, este enfoque debería permitir crear modelos eficaces para reacciones de activación distintas de la borilación. El equipo también espera identificar una gama más amplia de reacciones para funcionalizar aún más los sitios borilados.
Atz participa ahora en este trabajo de desarrollo adicional como científico de IA en la investigación de química medicinal en Roche. "Es muy emocionante trabajar en la interfaz de la investigación académica de IA y la automatización de laboratorios. Y es un placer poder impulsar esto con el mejor contenido y métodos", afirma Atz.
Schneider añade:"Este proyecto innovador es otro ejemplo destacado de colaboración entre el mundo académico y la industria y demuestra el enorme potencial de las asociaciones público-privadas para Suiza".
Más información: David F. Nippa et al, Habilitación de la diversificación de fármacos en etapas avanzadas mediante experimentación de alto rendimiento con aprendizaje profundo geométrico, Nature Chemistry (2023). DOI:10.1038/s41557-023-01360-5
Información de la revista: Química de la naturaleza
Proporcionado por ETH Zurich
