La idea de que los inhibidores irreversibles se adhieran permanentemente a una proteína objetivo ha ganado cada vez más atención para su aplicación en el desarrollo potencial de fármacos. Sin embargo, uno de los muchos obstáculos es la posibilidad de que mutaciones de proteínas hagan que medicamentos que de otro modo serían eficaces sean farmacológicamente inactivos.
Los inhibidores covalentes actuales tienen grupos reactivos que se sabe que inducen una única reacción en las proteínas diana, apagándolas irreversiblemente. En ocasiones, sin embargo, pueden ocurrir mutaciones más fácilmente con aminoácidos específicos, interfiriendo con esta desactivación.
Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Kyoto ha desarrollado un nuevo reactivo que demuestra eficacia en proteínas que han adquirido mutaciones resistentes a los medicamentos.
"En la tirosina quinasa de tipo Bruton (BTK), un importante objetivo farmacológico, se conoce una mutación que involucra los aminoácidos cisteína a serina, llamada C481S, pero aún no hemos visto ninguna para nuestro objetivo de lisina", comenta Tomonori Tamura del Graduate Escuela de Ingeniería.
"Aun así, es importante que nuestro inhibidor irreversible pueda al menos solucionar el problema del C481S", añade Tamura.
Los inhibidores irreversibles convencionales utilizados en la práctica clínica reaccionan únicamente con los residuos de proteína cisteína.
Además, la cisteína (la más reactiva entre los 20 aminoácidos) no abunda en los sitios de reacción o de unión. Este aminoácido puede mutarse en un aminoácido diferente, lo que hace que los inhibidores irreversibles dirigidos a la cisteína sean ineficaces contra las proteínas resistentes a los medicamentos.
Por el contrario, la N-acil-N-arilsulfonamida, o ArNASA, puede reaccionar con residuos de lisina y es muy estable en medios que contienen suero y otros entornos fisiológicos.
"Utilizando esta propiedad de reacción, desarrollamos el primer inhibidor irreversible de BTK, que tiene mutaciones resistentes a los medicamentos", añade Tamura.
La búsqueda del equipo de Tamura de grupos reactivos útiles puede hacerse realidad con ArNASA. Es importante destacar que sus electrófilos eliminan los factores limitantes al minimizar la inactivación hidrolítica y las reacciones no deseadas con proteínas no objetivo.
Una vez que el objetivo interactúa con el inhibidor irreversible, el grupo reactivo reacciona químicamente con los aminoácidos de la proteína para formar un enlace covalente. Se produce un sitio de unión implacable que inhibe irreversiblemente la actividad de las proteínas.
El equipo de Tamura mejoró un grupo anterior de la NASA, similar en eficacia a ArNASA pero ineficaz en medios que contienen suero, al sintetizar el nuevo grupo reactivo utilizando aminas aromáticas como materiales de partida. Los investigadores aplicaron el grupo ArNASA a BTK, un importante objetivo terapéutico para los cánceres de la sangre como la leucemia linfocítica crónica.
"Nuestro estudio se extenderá más allá de la investigación basada en células hasta la investigación in vivo, allanando el camino para el desarrollo de fármacos con diversos grupos reactivos que actúen sobre aminoácidos específicos", concluye Tamura.
La investigación se publica en el Journal of the American Chemical Society .
Más información: Masaharu Kawano et al, Ojivas de N-acil-N-arilsulfonamida reactivas con lisina:propiedades de reacción mejoradas y aplicación en la inhibición covalente de un mutante BTK resistente a Ibrutinib, Revista de la Sociedad Química Estadounidense (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08740
Información de la revista: Revista de la Sociedad Química Estadounidense
Proporcionado por la Universidad de Kyoto
