Las personas con dolor crónico suelen depender de medicamentos del tipo de los opioides, con efectos secundarios a veces considerables. En consecuencia, en los últimos años la búsqueda de alternativas más seguras ha sido el foco del descubrimiento de nuevos fármacos.
En el marco de un estudio internacional dirigido por MedUni Viena, se ha desarrollado una molécula similar a los opioides que, como se ha demostrado en modelos animales, puede aliviar eficazmente el dolor pero con menos efectos secundarios indeseables. Los investigadores desarrollaron un flujo de trabajo asistido por ordenador que tiene un enorme potencial para mejorar la búsqueda de sustancias similares a los fármacos y, con ello, las terapias farmacológicas. El estudio fue publicado recientemente en Nature Communications. .
Los medicamentos opioides recetados que se utilizan con frecuencia en los analgésicos pueden provocar drogodependencia con consecuencias graves, incluida la depresión respiratoria, que es potencialmente letal, en particular cuando el opioide se toma sobredosis o se usa en combinación con sedantes (como alcohol o medicamentos para dormir). El equipo de investigación internacional dirigido por Christian Gruber y el primer autor Edin Muratspahić del Instituto de Farmacología de MedUni Viena se centró en desarrollar nuevas posibilidades para encontrar remedios alternativos para el dolor.
Los analgésicos opioides como el fentanilo o la morfina actúan principalmente sobre el llamado receptor opioide µ del cerebro, lo que se asocia con efectos secundarios graves. Por lo tanto, investigadores de Austria, Australia y EE. UU. se propusieron encontrar candidatos a fármacos que se unan a un receptor relacionado, el llamado receptor opioide κ, otro receptor importante para la regulación del dolor en el cuerpo humano.
Para diseñar específicamente compuestos químicos que tengan una alta afinidad por su fármaco objetivo, los investigadores utilizaron un novedoso método de diseño asistido por computadora. El enfoque de diseño "de novo" ahora se ha utilizado para generar compuestos que se dirigen a la familia de receptores acoplados a proteína G (abrev. GPCR), que constituye uno de los objetivos farmacológicos más importantes para las terapias aprobadas.
Utilizando una combinación de diseño "de novo", análisis farmacológicos y estructurales, sólo fue necesario sintetizar y validar experimentalmente cuatro compuestos para finalmente identificar una molécula prometedora similar a un fármaco:DNCP-β-NalA(1) ("Circular de novo" péptido-β-naloxamina").
Como lo ejemplificó el estudio, este compuesto similar a los opioides recientemente desarrollado tuvo un fuerte efecto analgésico en modelos animales sin desencadenar síntomas no deseados asociados, como sedación o disforia. Mediante la activación dirigida de vías de señalización celular individuales del receptor opioide κ, este fármaco candidato promete una mejor tolerabilidad con una reducción simultánea de los efectos secundarios.
"En el transcurso de nuestro estudio, hemos desarrollado un flujo de trabajo que facilita el descubrimiento y desarrollo de nuevos analgésicos", afirma el líder del estudio Christian Gruber, destacando el alcance del trabajo de investigación.
El proceso de diseño "de novo" ofrece una enorme mejora con respecto a los métodos de descubrimiento de fármacos existentes comúnmente utilizados en la investigación farmacéutica, como la biblioteca virtual basada en estructuras o los exámenes de alto rendimiento basados en moléculas. Dado que el receptor opioide κ es un GPCR prototípico, el método podría aplicarse, en el futuro, para el desarrollo de mejores fármacos con efectos secundarios reducidos para otros GPCR que son importantes en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades cardiovasculares, metabólicas o mentales. enfermedades.
El potencial de las moléculas descubiertas actualmente como terapéuticas para el dolor deberá investigarse y confirmarse en futuros estudios. "Incluso si tienen éxito, pueden pasar varios años antes de que se aprueben para uso clínico. Aun así, nuestro descubrimiento debería proporcionar esperanza a muchos pacientes que sufren de dolor crónico", afirma Gruber.
Más información: Edin Muratspahić et al, Diseño y validación estructural de ligandos conjugados péptido-fármaco del receptor opioide kappa, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w
Información de la revista: Comunicaciones sobre la naturaleza
Proporcionado por la Universidad de Medicina de Viena
