Las células se propagan haciendo copias de sí mismas a través de la replicación del genoma. Posiblemente, La replicación del ADN es el mecanismo más fundamental y conservado de todas las formas de vida. Descubrir el secreto de cómo se logra este proceso con la máxima precisión es la clave para comprender el secreto de la vida. Cuando Watson y Crick propusieron por primera vez cómo se replica el ADN basándose en la estructura de la doble hélice del ADN hace más de medio siglo, muchos creían que la estructura de la maquinaria que separa las dos hebras de ADN para la replicación estaría próxima. Sin embargo, la máquina de replicación resulta ser mucho más complicada de lo que se imaginaba anteriormente debido a su gran tamaño, su carácter tripartito (se compone de tres motores) y flexibilidad. La información estructural para la maquinaria de replicación del ADN a resolución atómica por métodos convencionales no estuvo disponible hasta muy recientemente con el advenimiento de la revolución de resolución de la tecnología crio-EM.

Una serie de artículos publicados por la colaboración Tye (HKUST) / Gao (Universidad de Pekín) abre la puerta para descifrar la función de la maquinaria de replicación del ADN a resoluciones sin precedentes. El primero, publicado en Naturaleza 2015, determinó la estructura del motor central de la máquina de replicación de ADN llamada complejo MCM. El segundo informó una estructura de anillos abiertos del complejo Cdt1-Mcm2-7 como precursor del doble hexámero MCM. El tercero ahora aparece en Naturaleza , detallando la estructura atómica del Complejo de Reconocimiento de Origen (ORC) que selecciona los sitios de inicio en todo el genoma para iniciar la replicación del ADN.

Todos los seres humanos provienen de una sola célula (óvulo fertilizado) después de aproximadamente 1016 divisiones celulares. Cada división celular requiere la replicación exacta del genoma de modo que cada célula hija reciba un complemento completo de información genética idéntica en forma de ADN. La replicación aberrante del ADN que da como resultado divisiones celulares desreguladas es la causa de muchos cánceres y trastornos del desarrollo. La replicación del genoma es igualmente importante para el mantenimiento de los organismos vivos, ya que todas las células tienen "fechas de caducidad" y la mayoría se reponen con células madre que conservan la capacidad de dividirse.

El envejecimiento es también un fenómeno general del colapso de la maquinaria de replicación, ya sea en la síntesis de reparación del ADN dañado o en la fidelidad de la replicación del genoma completo. En un estudio dirigido por el profesor Bik Tye y el Dr. Yuanliang Zhai en HKUST, con el profesor Ning Gao de la Universidad de Pekín, La estructura de la máquina llamada Origin Recognition Complex (ORC) que inicia la replicación del ADN se determinó a resolución atómica por primera vez utilizando microscopía crioelectrónica. Esta estructura explica cómo ORC es capaz de escanear un mar de bases (el ADN se compone de 4 bases, A, T, GRAMO, C) para seleccionar los sitios correctos programados para que comience la replicación del ADN. Se cree que la selección indiscriminada de demasiados sitios puede conducir a una rápida replicación del genoma y, por lo tanto, a una rápida división celular. una característica de las células cancerosas. A diferencia de, La selección ineficaz de sitios que dan como resultado divisiones celulares lentas, especialmente en momentos críticos del desarrollo humano, puede conducir a trastornos del desarrollo.

Un ejemplo es el síndrome de Meier-Gorlin (MGS), una forma rara de enanismo hereditario que se caracteriza por retraso en el crecimiento prenatal y baja estatura proporcional posnatal. Curiosamente, Las mutaciones asociadas con MGS se encuentran en cinco genes (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1 y CDC6), todos los cuales son componentes de la máquina de iniciación de la replicación del ADN. Los individuos afectados con mutaciones ORC1 y ORC4 parecen tener la estatura baja más grave. En el estudio que aparece en el número actual de Nature, Tye / Gao mostró que de las seis subunidades que forman el complejo ORC de la máquina de iniciación de replicación, ORC1 y ORC4 juegan un papel determinante en el mecanismo de selección de los sitios de iniciación.

Fundamentalmente, la función más importante de ORC es reclutar el complejo doble hexamérico MCM, el núcleo catalítico de la helicasa de ADN que separa el ADN dúplex, en el ADN de origen. La estructura atómica del ORC unido al ADN que se informa en este número de Nature revela que la flexión del ADN por el ORC proporciona una superficie de acoplamiento para la inserción del ADN en el anillo abierto de la helicasa MCM. Es más, revela que el ADN de origen se selecciona por su estructura única en lugar de una secuencia de bases específica. Estos nuevos hallazgos ayudan a explicar cómo ORC selecciona los orígenes de replicación en sitios únicos del genoma que no son predecibles únicamente por sus secuencias de bases.

La replicación del ADN es una característica definitoria para todos los organismos vivos y la máquina que realiza esta función se conserva desde los hongos hasta las plantas y los humanos. Comprender la estructura atómica de la máquina de replicación del ADN (o cualquier máquina biomolecular) es fundamentalmente importante porque toda la tecnología y la ingeniería aplicadas se basan en la ciencia y el conocimiento básicos. Por ejemplo, Una vista tridimensional de la máquina de replicación de ADN a una resolución de 3Å puede ayudarnos a identificar mejores objetivos para la terapia del cáncer, de modo que los productos químicos sintéticos se pueden personalizar para adaptarse al objetivo. Más importante, Las estructuras nos ayudan a comprender completamente las funciones mecanicistas de las máquinas moleculares y, por lo tanto, las raíces de las enfermedades debidas a funciones subóptimas de estas máquinas. Hacia este objetivo, la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hong Kong establecerá una instalación de microscopía crioelectrónica de última generación para el estudio de estructuras de alta resolución de máquinas biomoleculares.