El Prof. Bernd Plietker y su grupo de investigación en la Cátedra de Química Orgánica I de la TUD han desarrollado específicamente una clase de sustancias naturales:los acilfloroglucinoles policíclicos poliprenilados (abreviado PPAP). Debido a sus propiedades, el derivado resultante PPAP53 se caracteriza por un gran potencial de aplicación en el contexto de la química medicinal. En colaboración con varias instituciones de investigación, como las universidades de Ulm y Mainz, se ha demostrado que PPAP53 es muy prometedor en la lucha contra la tuberculosis multirresistente y abre nuevas perspectivas de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas.

Los resultados del extenso trabajo de investigación se publicaron en dos artículos consecutivos en el Journal of Medicinal Chemistry. .

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa prevalente que afecta a millones de personas cada año. Anteriormente era la principal causa de muerte por un solo patógeno antes de la pandemia de COVID-19. Detectar la tuberculosis a tiempo es un desafío porque la bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb) puede esconderse en los macrófagos humanos, que forman parte del sistema inmunológico. Esto dificulta que los métodos de diagnóstico convencionales detecten la infección hasta que los macrófagos colapsan, lo que provoca una "tuberculosis abierta".

La tuberculosis se puede tratar con antibióticos comunes, pero la exposición repetida de la tuberculosis a estos medicamentos puede provocar el desarrollo de cepas multirresistentes y ampliamente resistentes a los medicamentos. Esto resalta la importancia de encontrar opciones de tratamiento alternativas para combatir esta desafiante enfermedad.

Hace unos años, el Prof. Bernd Plietker hizo accesible una nueva y prometedora clase de compuestos activos basados ​​en sustancias naturales mediante el desarrollo de una síntesis total breve y paralelizable:los acilfloroglucinoles policíclicos poliprenilados (abreviado PPAP). "Los estudios iniciales sobre la actividad antimicrobiana de los derivados no naturales que desarrollamos ya indicaban que esta clase de moléculas ofrece potencial de aplicación en el contexto de la química medicinal a través de interacciones con proteínas asociadas a la membrana", explica Bernd Plietker, que ocupó la cátedra de Química Orgánica I en la TU Dresden desde 2020.

Sobre la base de estos resultados iniciales, él y su equipo, en cooperación con el Prof. Steffen Stenger del Hospital Universitario de Ulm, han podido demostrar que un PPAP específico, el PPAP53, es capaz de activar los macrófagos humanos para combatir las bacterias resistentes de la tuberculosis sin ser tóxico. a los propios macrófagos.

La lucha contra la tuberculosis dentro de los macrófagos es una forma prometedora de combatir con éxito la infección en una etapa temprana y evitar así el desarrollo de resistencia mucho antes de que aparezcan los síntomas de la infección. Varias pruebas han demostrado que PPAP53 combate exclusivamente la tuberculosis intracelular atravesando o activando la membrana celular sin dañar los macrófagos.

Otra ventaja del PPAP53 sobre los fármacos existentes es que no provoca un aumento de la concentración de enzimas hepáticas. Esto evita una disminución de la eficacia del tratamiento debido a la degradación no deseada del principio activo en el hígado. Además, se evita la resistencia cruzada con otros agentes terapéuticos, lo que beneficia el tratamiento global de la tuberculosis.

En la segunda publicación se investigó la suposición de que la activación de macrófagos dependiente de PPAP observada podría ser el resultado de una interacción con receptores o canales asociados a la membrana. Para ello se investigaron los canales iónicos TRPC6, responsables del transporte específico de iones de calcio a través de la membrana celular. Se encuentran principalmente en las células neuronales y en la corteza suprarrenal.

"Mediante una combinación de experimentos biológicos y con el apoyo de modernos algoritmos de inteligencia artificial, pudimos demostrar que PPAP53 se une de manera muy específica al extremo C de este canal TRPC y lo abre para el transporte de calcio. Por lo tanto, PPAP53 tiene un efecto similar al el conocido ingrediente activo hiperforina, que se deriva de la hierba de San Juan y también se utiliza como antidepresivo.

"Sin embargo, a diferencia de la hiperforina, PPAP53 no provoca un aumento de las enzimas hepáticas y, por lo tanto, evita la resistencia cruzada. La completa solubilidad en agua de PPAP53 aumenta significativamente su biodisponibilidad, mientras que la sustitución específica por la sustancia natural del cuerpo logra una completa estabilidad a la luz. Fototóxico los efectos secundarios fueron una de las principales desventajas de la hiperforina, además del aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas.

"Por primera vez hemos podido obtener una comprensión molecular de la relación estructura-actividad de nuestro principio activo PPAP53. Las propiedades únicas de PPAP53 abren perspectivas fascinantes en diversos campos de la medicina, por ejemplo en la terapia con macrófagos, la oncología y enfermedades neurológicas", explica el primer autor Philipp Pelsalz sobre el potencial del nuevo compuesto activo.

Más información: Philipp Peslalz et al, PPAP de endotipo B no naturales como nuevos compuestos con actividad contra Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172

Philipp Peslalz et al, Activación selectiva de un canal iónico TRPC6 sobre TRPC3 mediante acilfloroglucinoles policíclicos poliprenilados metalados tipo B, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170

Información de la revista: Revista de Química Medicinal

Proporcionado por la Universidad Tecnológica de Dresde