La mayoría de las enfermedades son causadas por proteínas que se han salido de control. Desafortunadamente, hasta ahora, los medicamentos convencionales sólo han podido detener a una fracción de estos alborotadores. Una nueva clase de medicamentos conocidos como PROTAC es muy prometedora en la investigación farmacéutica.
Marcan proteínas para su degradación dirigida por el propio sistema de eliminación de proteínas de la célula. Los grupos de investigación dirigidos por Herbert Waldmann del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular (MPI) y Georg Winter del CeMM, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias en Viena, han descubierto una nueva forma de marcar proteínas patológicamente alteradas. para la degradación utilizando la estrategia PROTAC.
Esto tiene el potencial de ampliar en gran medida la gama previamente limitada de opciones de etiquetado y revelar nuevas posibilidades para la degradación dirigida de proteínas en tejidos específicos.
Muchos de los fármacos actuales son moléculas pequeñas y simples. Por lo general, funcionan regulando la actividad de las proteínas involucradas en procesos patológicamente descarrilados, que es precisamente lo que hace que su desarrollo sea extremadamente complicado.
En consecuencia, es necesario desarrollar una molécula altamente adaptada para cada proteína, que encaje en la cerradura correspondiente (el centro activo de la proteína) como una llave de alta seguridad. Sin embargo, las proteínas involucradas activamente en procesos patológicamente descarrilados constituyen sólo una fracción de las proteínas relacionadas con enfermedades. Como resultado, muchas proteínas todavía se consideran terapéuticamente "no farmacológicas".
La mayoría de las proteínas no farmacológicas son objetivos atractivos en la investigación del cáncer. Quizás la más destacada de ellas sea la pequeña proteína Ras. Un pequeño cambio en Ras es suficiente para activar irreversiblemente el interruptor del crecimiento celular, con graves consecuencias:las células proliferan rápida e incontrolablemente. Las mutaciones ras ocurren en casi una cuarta parte de todos los tumores.
En un estudio innovador realizado en 2013, un equipo de investigadores dirigido por Herbert Waldmann en el MPI de Dortmund desarrolló una nueva estrategia para hacer que Ras, que antes se consideraba no farmacológico, se pueda drogar:en lugar de atacar directamente a Ras, los investigadores utilizaron una molécula especialmente desarrollada para frustrar la proteína auxiliar PDEd, que manipula el transporte y, por tanto, la actividad de Ras en la célula. Sin embargo, los investigadores no lograron detener por completo la actividad cancerígena de Ras.
Sólo dos años después del trabajo de Waldmann, investigadores estadounidenses desarrollaron una nueva y prometedora clase de fármacos para eliminar proteínas patológicas:se conocen como PROTAC (quimeras dirigidas a proteólisis). Estos compuestos secuestran eficazmente el propio sistema de eliminación de desechos proteicos del cuerpo. La gran molécula compuesta de dos brazos agarra la proteína objetivo por un lado y la ligasa E3 del sistema de desechos proteicos por el otro, lo que incita al sistema de desechos a eliminar la proteína patológica.
"Se trata de un logro científico ingenioso y verdaderamente excepcional", afirma Waldmann. "En lugar de inhibir la actividad enzimática de la proteína objetivo en un proceso complejo, los PROTAC sólo necesitan unirse a su objetivo con alta selectividad. En teoría, este principio es universalmente aplicable a todas las proteínas, incluido nuestro transportador Ras PDEd, como hemos demostrado con éxito en nuestro trabajo actual", concluye.
Los químicos Waldmann y Winter, junto con sus equipos, crearon un nuevo PROTAC compuesto por el inhibidor de PDEd que habían desarrollado. Vincularon el inhibidor a una molécula bien estudiada que se sabe que alerta a otro sistema de degradación que también puede procesar componentes celulares más grandes. Los hallazgos se publican en la revista Nature Communications. .
"Sin embargo, nuestras pruebas han revelado que, en lugar de activar lo que llamamos macroautofagia, nuestro PROTAC activa el sistema de degradación de proteínas", afirma Georg Winter. Explica:"Lo que es particularmente interesante es que nuestro PROTAC se une a una nueva ligasa a la que hasta ahora no era accesible la estrategia PROTAC".
Actualmente, existen prácticamente sólo dos ligasas E3 que pueden usarse como sitios de unión para los PROTAC. Sin embargo, hay más de 600 ligasas E3 en nuestro cuerpo. Y algunos de ellos sólo están presentes en tejidos muy específicos. "Las ligasas específicas de tejido podrían usarse para controlar específicamente el lugar de actividad del fármaco", dice Waldmann, mirando hacia el futuro.
"Nuestro descubrimiento, bastante fortuito, permite seguir investigando biológica y medicinalmente-químico las ligasas que hemos encontrado. Esto podría ayudar a ampliar la gama de PROTAC farmacéuticamente utilizables y, algún día, permitir la degradación selectiva de proteínas en tejidos específicos", concluye.
Más información: Gang Xue et al, Descubrimiento de un quimiotipo de ligando DCAF11 inspirado en un producto natural similar a un fármaco, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6
Información de la revista: Comunicaciones sobre la naturaleza
Proporcionado por la Sociedad Max Planck
