Los medicamentos dirigidos tienen como objetivo señalar la ubicación exacta del cuerpo donde se encuentra el tejido enfermo y dónde se requiere el medicamento. Los múltiples beneficios de administrar un fármaco dirigido incluyen una mayor eficacia, ya que el fármaco está meticulosamente diseñado para lograr especificidad, lo que reduce los efectos secundarios y minimiza el daño al tejido sano. En consecuencia, este enfoque mejora la calidad de vida del paciente durante el tratamiento.
Los oligonucleótidos (ON), cadenas cortas de ADN o ARN diseñadas específicamente, se han convertido en una herramienta crucial con un inmenso potencial en la medicina personalizada. Estos ON terapéuticos ya se utilizan para afecciones, como ciertos tipos de distrofia muscular y enfermedades hepáticas, que los medicamentos convencionales no pueden abordar.
Dependiendo del tipo, los ON pueden funcionar impidiendo o cambiando la producción de una proteína en la célula, lo que resulta especialmente beneficioso en enfermedades causadas por la sobreproducción de una proteína específica.
Sin embargo, un desafío persistente radica en administrar con precisión ON terapéuticos a una gama más amplia de tejidos donde se necesita el tratamiento de células enfermas. Los investigadores han intentado superar este obstáculo adjuntando pequeños marcadores proteicos específicos a estos ON, conocidos como conjugados peptídicos, reconocibles por las células enfermas.
Uno de esos péptidos es el péptido 1 similar al glucagón (GLP1), que se ha utilizado para dirigir específicamente los ON terapéuticos al páncreas. Este péptido es el análogo natural del medicamento para la diabetes y la obesidad Semaglutida, vendido como Ozempic, Rybelsus y Wegovy.
El posicionamiento de modificaciones químicas en el ON terapéutico es crucial para el éxito clínico de esta clase de fármacos. Asimismo, la ubicación de GLP1 en conjugados péptido-ON podría ser de absoluta importancia. Sin embargo, colocar el ligando dentro de la secuencia ON ha requerido, hasta ahora, bloques de construcción ON especializados y costosos.
En estrecha colaboración con Novo Nordisk, el profesor Kurt Gothelf y su grupo de investigación han ideado un método para simplificar la construcción de una biblioteca completa de conjugados terapéuticos de péptidos ON. Como parte central de la colaboración, iNANO Ph.D. El estudiante Jakob M. Smidt visitó al especialista Lennart Lykke en Novo Nordisk en Måløv.
La experiencia dio lugar a una colaboración muy exitosa con nuevos descubrimientos que resultan beneficiosos para los investigadores de la industria farmacéutica y las universidades. En esta colaboración, los investigadores han descubierto un método de síntesis de conjugados ON que incorpora asas incorporadas y un conector especial, lo que permite unir fácilmente los ON a un marcador peptídico ajustando el pH.
El aspecto digno de mención de este método es la eliminación de la necesidad de componentes básicos ON especializados y costosos para integrar péptidos en la secuencia de oligonucleótidos.
La importancia de este método radica en que agiliza el proceso, haciendo que la producción de estos conjugados sea más accesible y rentable. Este avance tiene el potencial de producir ON terapéuticos con múltiples funciones, allanando el camino para fármacos más eficaces.
Al unir la experiencia en química ON, incluida la novedosa tecnología de funcionalización, del laboratorio de Gothelf junto con el legado científico de péptidos de Novo Nordisk, ha surgido una química de conjugación nueva y sólida. El método ha permitido conocer la relación estructura-actividad de los conjugados ON y, por lo tanto, es una contribución científica muy importante para comprender esta prometedora clase de moléculas terapéuticas.
Este trabajo es el producto de una fructífera colaboración público-privada donde se han compartido y discutido abiertamente conocimientos y nuevas ideas con la ambición común de generar un impacto científico y potencialmente marcar una diferencia para las personas que viven con enfermedades.
Gothelf imagina un futuro en el que este método dirige medicamentos basados en ON a tejidos específicos del cuerpo. El desarrollo de este método marca un paso significativo hacia medicamentos más efectivos y dirigidos, lo que indica el potencial de los ON terapéuticos personalizados para administrar medicamentos con precisión en el lugar deseado del cuerpo.
Más información: Jakob Melgaard Smidt et al, Síntesis de conjugados péptido-ARNip mediante modificaciones internas de sulfonilfosforamidato y evaluación de su actividad in vitro, Investigación de ácidos nucleicos (2023). DOI:10.1093/nar/gkad1015
Información de la revista: Investigación sobre ácidos nucleicos
Proporcionado por la Universidad de Aarhus
