Un estudio publicado en el Journal of Medicinal Chemistry informa el descubrimiento de un nuevo inhibidor de PHD para el tratamiento de la anemia.
El avance académico está impulsado por Chemistry42, la plataforma de química generativa patentada de InSilico Medicine que consta de más de 40 modelos generativos seleccionados.
Como se sugirió en estudios anteriores, la inhibición de las enzimas del dominio prolil hidroxilasa (PHD) influye en los procesos biológicos fundamentales, incluida la producción de glóbulos rojos, al regular la vía HIF-α, lo que indica el potencial para el tratamiento de la anemia inducida por la ERC. P>
Guiados por una estrategia de descubrimiento de fármacos basada en estructuras (SBDD), los científicos de Insilico recopilaron información estructural sobre el objetivo de PHD y las moléculas conocidas y generaron una serie de moléculas candidatas con la ayuda de Chemistry42. Utilizando filtros integrados que cubren similitud con fármacos, pistas de farmacóforo, evaluación de síntesis y más, los candidatos generados por IA fueron clasificados y priorizados antes de que se produjera un compuesto exitoso para una mayor optimización.
"Gracias a Chemistry42, tuvimos asistencia integral desde la generación de moléculas hasta la selección de compuestos", dijo Xiaoyu Ding, el químico computacional que comparte la primera autoría. "Con el poder de la inteligencia artificial generativa, podríamos acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos sin comprometer la novedad o la calidad".
Posteriormente, varias rondas de optimización de las pruebas de síntesis dieron como resultado el compuesto principal 15, que demostró un perfil ADMET in vitro/in vivo favorable, un perfil de seguridad limpio y propiedades farmacocinéticas prometedoras en múltiples especies. Además, se demostró que el compuesto alivia la anemia en un modelo de enfermedad en ratas con pasos de síntesis relativamente simples.
"Dado que más del 10% de la población mundial padece ERC, la nueva molécula de Insilico podría ser significativa para futuras investigaciones y pacientes en todo el mundo", afirmó Jianyu Xu, el químico medicinal coautor del artículo. "Después de una investigación exhaustiva sobre los inhibidores de PHD que ya están disponibles en el mercado, esperamos desarrollar una nueva molécula de ácido no carboxílico para mejorar la permeabilidad y los perfiles PK".
Más información: Jianyu Xu et al, Descubrimiento de nuevos y potentes inhibidores de la proteína que contiene el dominio de prolil hidroxilasa (PHD) para el tratamiento de la anemia, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932
Información de la revista: Revista de Química Medicinal
Proporcionado por InSilico Medicine
