Investigaciones recientes han identificado a MYT1 como un nuevo objetivo terapéutico prometedor para el cáncer de mama y ginecológico y han descubierto una serie de inhibidores novedosos, potentes y altamente selectivos dirigidos específicamente a MYT1.
Estos hallazgos, publicados en el Journal of Medicinal Chemistry , fueron respaldados por el motor de química y biología generativa impulsado por IA de Insilico Medicine.
En todo el mundo, los cánceres de mama y ginecológicos plantean graves amenazas para la salud, la fertilidad y la calidad de vida en general de las mujeres. Para identificar objetivos potenciales para nuevas terapias, el equipo de investigación aprovechó la plataforma de identificación de objetivos impulsada por IA patentada de Insilico, PandaOmics, para analizar datos sobre cinco formas de cánceres ginecológicos, incluidos el cáncer de ovario, endometrio, cuello uterino y de mama, en particular el triple negativo. cáncer de mama.
Sorprendentemente, MYT1 se ubicó consistentemente a la vanguardia en todas las enfermedades en cuanto a relevancia.
MYT1 es un miembro de la familia de las quinasas Wee1, que rara vez se expresa en la mayoría de los tejidos normales, pero se expresa altamente en la mayoría de los tipos de cáncer. Se ha informado que la inhibición de MYT1 y la amplificación de CCNE1, una condición conocida como letalidad sintética, desempeñan funciones cruciales en la regulación del ciclo celular, lo que indica que la inhibición de MYT1 es una estrategia terapéutica letal sintética prometedora para el tratamiento de cánceres con inestabilidad del genoma (por ejemplo, amplificación de CCNE1). .
Sin embargo, MYT1 es altamente homólogo a Wee1, lo que dificulta el diseño de inhibidores selectivos de MYT1. En este estudio, Insilico abordó la brecha en los inhibidores selectivos de MYT1 con el apoyo de Chemsitry42, la plataforma de generación de moléculas pequeñas impulsada por IA de Insilico.
Utilizando estrategias de diseño de fármacos basadas en estructuras (SBDD) y aplicando filtros rigurosos de similitud y selectividad, Insilico diseñó una serie de compuestos dirigidos a MYT1 desde cero. Entre estos nuevos compuestos, una serie surgió como compuestos exitosos.
Luego, Insilico realizó un análisis de la estructura cristalina del complejo con rayos X y encontró un impacto significativo en la actividad de modificaciones sutiles de la estructura química. Este conocimiento proporcionó orientación para una mayor optimización molecular, lo que llevó a Insilico al descubrimiento del compuesto líder, el Compuesto 21.
El compuesto 21 presenta una buena actividad MYT1 y una excelente selectividad sobre Wee1, y el otro panel de quinasa reduce el riesgo potencial de efectos no deseados y podría traducirse en un perfil más seguro. En estudios preclínicos, también muestra una potente eficacia antitumoral in vivo y un perfil prometedor en ADME y PK/PD.
"El enfoque innovador de este programa no sólo ha presentado un método para la identificación eficaz de objetivos, sino que también ha llevado al desarrollo de un prometedor inhibidor selectivo de MYT1", afirmó Yazhou Wang, Ph.D., líder de química medicinal del programa MYT1 de Insilico. Medicina, y el primer autor de este artículo. "El compuesto 21 amplía la línea letal sintética de Insilico y allana el camino hacia un futuro terapéutico más seguro y eficaz para los pacientes que luchan contra el cáncer ginecológico y de mama".
Más información: Yazhou Wang et al, Descubrimiento de derivados de tetrahidropirazolopirazina como inhibidores potentes y selectivos de MYT1 para el tratamiento del cáncer, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476
Información de la revista: Revista de Química Medicinal
Proporcionado por InSilico Medicine
