En la batalla contra el cáncer y otras enfermedades, los científicos están desarrollando armas moleculares que pueden usarse para detener el crecimiento celular incontrolable.
Un equipo de científicos de Harvard y del Hospital General de Massachusetts ha descubierto que las "ciclímidas", una clase de moléculas de unión conocidas como ligandos, ofrecen un enfoque prometedor y eficiente para eliminar proteínas que causan enfermedades o que funcionan mal. Sus distintas propiedades permiten a los científicos atacar proteínas errantes en sus raíces moleculares.
"Durante más de un año hemos estado abordando la cuestión de cuáles son los ligandos naturales que reconoce el cereblon, una proteína crucial para la degradación dirigida", dijo la coautora principal Christina Woo, profesora asociada de Química y Biología Química Morris Kahn. "Este estudio caracteriza exhaustivamente estos ligandos para proporcionar nuevos conocimientos sobre la biología del cereblón y cómo secuestrarlo".
En los últimos años, los científicos han diseñado pequeñas moléculas para atacar específicamente las proteínas asociadas con las enfermedades. Estas moléculas tienen dos funciones:se adhieren a la proteína objetivo que debe eliminarse y su "ojiva" interactúa con parte del sistema de limpieza celular, uniéndose a menudo a una proteína llamada cereblon. Juntas, estas moléculas especializadas forman lo que los científicos llaman un complejo ternario. Una vez que se establece este complejo, la proteína objetivo queda marcada de manera efectiva para su eliminación por el proteasoma de la célula, que actúa como un sistema de reciclaje celular.
El éxito de este proceso (eliminación de proteínas específicas) depende del diseño y la eficiencia de la ojiva molecular, lo que las convierte en elementos cruciales en el desarrollo de terapias para diversas enfermedades, incluido el cáncer.
En el artículo de los investigadores publicado en Cell Chemical Biology , descubrieron que cambios estructurales menores en el ligando del cereblón pueden alterar drásticamente las actividades biológicas en las células. En colaboración con el Laboratorio Mazitschek, que ha realizado una extensa investigación sobre la identificación de objetivos moleculares relevantes para enfermedades, los investigadores introdujeron un enfoque bioquímico sistemático para cuantificar la formación de complejos ternarios. Este método permite a los investigadores predecir la actividad de degradación celular de los ciclímidos de forma más eficaz, agilizando el proceso de desarrollo.
"Con nuestro método le hemos dado a la comunidad un microscopio potente y asequible", dijo Ralph Mazitschek, coautor principal. "Hemos establecido una plataforma de creación de perfiles integral, confiable, robusta y sensible que es aplicable a prácticamente cualquiera de estos degradadores de moléculas pequeñas y degradadores de pegamento molecular".
"Esta fue una colaboración en el verdadero sentido de la palabra", dijo Connor Payne, becario postdoctoral en el laboratorio de Mazitschek. "Teníamos diferentes conocimientos y diferentes tecnologías que estábamos desarrollando, por lo que fue realmente hermoso ver cómo se materializaba la sinergia entre ellos".
De cara al futuro, Woo y Mazitschek son optimistas en cuanto a que las ciclimidas y sus plataformas de detección se incorporarán a las estrategias de degradación de proteínas, lo que podría ser útil en el desarrollo de fármacos y el tratamiento del cáncer.
"Creo que nuestra investigación, en última instancia, facilitará la elaboración de perfiles de muchas más moléculas contra los objetivos deseados y llegará más rápido a moléculas más selectivas y eficaces", dijo Woo. "Hay muchas direcciones diferentes que esto podría llevarnos."
Más información: Saki Ichikawa et al, Las ciclímidas:aglutinantes de cereblon inspirados en Degron para la degradación específica de proteínas, Biología química celular (2024). DOI:10.1016/j.chembiol.2024.01.003
Información de la revista: Biología química celular
Proporcionado por la Universidad de Harvard
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