Los químicos de Scripps Research han logrado una hazaña largamente esquiva en la química sintética:la invención de un método ampliamente útil para construir "centros quirales gamma" a partir de compuestos iniciales simples llamados ácidos carboxílicos. El método amplía significativamente la capacidad de los químicos para construir y modificar moléculas farmacéuticas complejas y otros productos químicos valiosos.
El artículo, "Enantioselective Remote Metileno C-H (Hetero)Arylation of Cycloalkane Carboxylic Acids", se ha publicado en la revista Science. .
El término quiral se refiere a un tipo de asimetría que permite que algunos compuestos químicos existan en formas diestras y zurdas. A menudo, sólo una de estas formas tiene la actividad bioquímica deseada, pero para los químicos sintéticos, las reacciones estereoselectivas (aquellas que producen justo la forma deseada) casi siempre son un desafío.
El nuevo método permite lo que había sido imposible excepto en casos limitados:crear un centro de asimetría quiral en una posición difícil de alcanzar llamada posición "gamma" en un ácido carboxílico cíclico.
"Este enfoque ofrece un acceso sin precedentes y relativamente fácil a un amplio conjunto de carbociclos quirales que son estructuras privilegiadas para los programas de descubrimiento de fármacos de la industria farmacéutica", dice el autor principal del estudio, Jin-Quan Yu, Ph.D., profesor Frank y Bertha Hupp de Química y Cátedra Bristol Myers Squibb de Química en Scripps Research.
Los coautores fueron Tao Zhang, Ph.D., y Zi-Yu Zhang, Ph.D., ambos investigadores asociados postdoctorales en el laboratorio de Yu.
El desarrollo de fármacos de molécula pequeña u otros productos químicos implica típicamente la construcción de muchos cientos o miles de compuestos, cada uno de los cuales representa una variación de un tema estructural central. Una vez construidas estas "bibliotecas" de compuestos, se prueban metódicamente para determinar la actividad biológica o química deseada; de esta manera, los desarrolladores pueden concentrarse en el mejor compuesto para seguir perfeccionándolo.
Naturalmente, al construir estas bibliotecas y al fabricar variantes más refinadas, a los químicos les gustaría contar con técnicas sencillas y versátiles para construir y modificar moléculas. Pero si bien sus herramientas han mejorado enormemente a lo largo de los años, algunos tipos de transformación molecular siguen siendo esencialmente imposibles de realizar, a pesar del valor obvio que tendrían.
La construcción de centros quirales gamma utilizando ácidos carboxílicos fácilmente disponibles ha sido una de ellas, desafiando los esfuerzos de destacados laboratorios de química sintética.
El éxito del laboratorio Yu dependió del desarrollo de moléculas de "ligando" especiales que contienen elementos estructurales de oxazolina y piridona. Las moléculas de ligando ayudan a llevar el catalizador de la reacción al lugar correcto en el compuesto inicial.
En este caso, se fijan a un punto del ácido carboxílico inicial, que contiene un anillo compuesto principalmente de átomos de carbono, y dirigen un átomo de paladio que rompe el enlace a la distante posición gamma en el otro lado del anillo. El efecto es eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono de la columna vertebral en el lugar objetivo, permitiendo que un nuevo grupo de átomos se una al carbono, agregando así complejidad a la molécula de una manera precisa.
Este tipo de reacción se llama "activación C-H" y durante la última década, Yu y su equipo han informado sobre métodos similares de activación C-H para construir centros quirales en las posiciones "alfa" y "beta" de los ácidos carboxílicos.
Los químicos demostraron el poder y la versatilidad de su nuevo método usándolo para crear centros quirales gamma en una amplia variedad de compuestos iniciales de ácidos carboxílicos relativamente simples que contienen anillos de cinco a ocho átomos de carbono.
En un caso, lograron una síntesis en un solo paso de una versión quiral de una molécula de fármaco contra el cáncer llamada inhibidor de HDAC, cuyo método de síntesis estándar y patentado requiere 10 pasos y una costosa separación para obtener muestras puras de zurdos o diestros. formulario entregado.
El equipo también utilizó la nueva técnica para agregar complejidad a las moléculas de fármacos existentes, incluida la hormona esteroide pregnenolona.
Finalmente, los químicos demostraron que podían usar su nuevo enfoque secuencialmente en una molécula inicial para construir tres centros quirales, incluido un centro quiral "delta" muy desafiante.
El laboratorio de Yu ahora está trabajando para ampliar el nuevo enfoque de modo que pueda usarse para fabricar otros tipos de moléculas quirales.
Más información: Tao Zhang et al, (hetero)arilación remota enantioselectiva de metileno C-H de ácidos cicloalcanocarboxílicos, Ciencia (2024). DOI:10.1126/ciencia.ado1246
Información de la revista: Ciencia
Proporcionado por el Instituto de Investigación Scripps
