La internalización de moléculas impermeables en las células es un desafío actual en el desarrollo de fármacos, ya que muchas moléculas bioactivas solubles en agua no pueden atravesar la membrana celular. Para facilitar la entrada celular de estas moléculas, se han ideado transportadores artificiales, como polímeros, lípidos o péptidos penetrantes catiónicos. Hasta la fecha, la mayoría de estos transportadores han sido concebidos basándose en una propiedad particular que les permite atravesar la bicapa lipídica:la anfifilicidad. Las moléculas anfifílicas poseen regiones diferenciadas que les permiten interactuar con la carga hidrosoluble y la membrana lipídica. Todos los transportadores de membrana conocidos hasta el día de hoy comparten una anfifilia molecular similar que les permite interactuar con la membrana anfifílica. Sin embargo, estos transportadores suelen tener limitaciones debido a características intrínsecas de las moléculas anfifílicas, como por ejemplo, la toxicidad asociada a su comportamiento detergente que puede dañar las membranas celulares, o su tendencia a la agregación, que puede limitar las concentraciones a las que pueden ser útiles. .

El reciente estudio publicado en Nature por investigadores del Centro de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS, USC), en colaboración con la Universidad de Jacobs (Bremen, Alemania), presenta una nueva clase de transportadores de membrana que deja atrás el paradigma anfifílico. Estos nuevos carriers están basados ​​en aniones cluster dodecaborato halogenados, con forma globular de apenas 24 átomos, que tienen carga negativa y una excelente solubilidad en agua. A pesar de su carga aniónica y la ausencia de dominios diferenciados, estos clusters también presentan afinidad por las membranas lipídicas debido a su naturaleza supercaotrópica. Esta propiedad caotrópica se puede considerar como una capacidad de estos grupos para desordenar las moléculas de agua, lo que ahora se muestra que permite la deshidratación de las cargas hidrofílicas y, por lo tanto, les permite viajar a través de las membranas hidrofóbicas.

Estos grupos pueden interactuar con cargas hidrofílicas sin encapsularse o formar agregados con ellas. Usando vesículas modelo, en el grupo del Prof. Werner Nau (Universidad de Jacobs, Bremen), se encontró que el grupo más pequeño y menos caotrópico (B₁₂ H₁₂ ^2– ) estaba inactivo, mientras que el más grande y caotrópico (B₁₂ Yo₁₂ ^2– ) interaccionó demasiado fuertemente con la membrana lipídica. Sin embargo, los grupos de dodecaborato con caotropicidad equilibrada, como el B₁₂ halogenado Cl₁₂ ^2– y B₁₂ hermano₁₂ ^2– , activó la translocación de diferentes cargas a través de la bicapa lipídica sin destruir la integridad de la membrana. En particular, el B₁₂ bromado hermano₁₂ ^2– surgió como el candidato óptimo de una nueva clase de portadores de boro supercaotrópicos. "Estos nuevos transportadores muestran propiedades de transporte muy distintivas", dice la Dra. Andrea Barba-Bon, investigadora de JU y coautora del estudio. "A diferencia de los transportadores anfifílicos clásicos, su actividad no se vio afectada por la secuencia de adición de cúmulos y carga a las vesículas, ni por la carga de la membrana de las vesículas".

Con la excepción de las moléculas cargadas negativamente, este transportador pudo entregar una amplia variedad de cargas, desde moléculas pequeñas hasta péptidos más grandes. Además, los grupos de boro supercaotrópicos mostraron actividad portadora no solo en las vesículas modelo, sino también en las células vivas. Los clusters podrían transportar eficientemente dentro de las células vivas diferentes moléculas hacia el interior de las células, tal y como ha demostrado el grupo del Prof. Javier Montenegro (CIQUS, USC). Los grupos de boro pudieron entregar una carga de faloidina completamente funcional, un péptido cíclico impermeable empleado tradicionalmente para marcar el citoesqueleto de las células fijadas, en el citosol de las células vivas y teñir el citoesqueleto de actina de varios tipos celulares. El amplio espectro de cargas bioactivas que podrían transportarse también incluía el PROTAC dBET1 de baja permeabilidad o el antineoplásico monometil auristatina F, que se internalizaron de 2 a 3 veces más eficientemente en presencia del grupo de boro. "Hemos identificado una nueva clase de transportadores que se pueden usar para llevar muchas moléculas diferentes a las células. Los aniones supercaotrópicos son una nueva herramienta para el transporte de moléculas hidrofílicas a las células, cuyo potencial apenas comienza a explorarse", dice Giulia Salluce ( CiQUS), doctorado. estudiante del grupo de Montenegro y co-primera autora del estudio. + Explora más

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