El árbol punzante australiano (Dendrocnide moroides) es una planta que muchas personas evitan a toda costa. El árbol, que es miembro de la familia de las ortigas, está cubierto de finas agujas de silicona atadas con una de las toxinas más insoportables de la naturaleza, un compuesto llamado moroidina. "Es conocido por causar un dolor extremo, que persiste durante mucho tiempo", dijo Jing-Ke Weng, miembro del Instituto Whitehead.

Sin embargo, hay otro lado de moroidin; Además de causar dolor, el compuesto se une a los citoesqueletos de las células, evitando que se dividan, lo que convierte a la moroidina en un candidato prometedor para los medicamentos de quimioterapia.

Recolectar suficiente sustancia química para estudiar ha resultado difícil, por razones obvias. Ahora, en un artículo publicado el 19 de abril en el Journal of the American Chemical Society , Weng, quien también es profesor asociado de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y el ex postdoctorado Roland Kersten, ahora profesor asistente en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Michigan, presentan el primer método publicado para biosintetizar moroidina dentro de los tejidos. de plantas inofensivas como el tabaco, facilitando la investigación sobre la utilidad del compuesto para tratamientos contra el cáncer.

Sacar una hoja del libro de las plantas para crear péptidos

La moroidina es un péptido bicíclico, un tipo de molécula formada por bloques de construcción llamados aminoácidos y circularizada para contener dos anillos conectados. Para los químicos sintéticos, la moroidina ha resultado casi imposible de sintetizar debido a su compleja estructura química. Weng y Kersten querían profundizar en los métodos que usaban las plantas para crear esta molécula.

En las células vegetales, los péptidos cíclicos se elaboran a partir de proteínas precursoras específicas sintetizadas por el ribosoma, la máquina macromolecular que produce proteínas mediante la traducción de los ARN mensajeros. Después de salir del ribosoma, estas proteínas precursoras son procesadas por otras enzimas en la célula para dar lugar a los péptidos cíclicos finales. En 2018, Weng y Kersten dilucidaron el mecanismo biosintético de otro tipo de péptidos vegetales llamados liciuminas, que se encontraron por primera vez en la planta de bayas de goji, lo que les dio una idea de cómo las modificaciones postraduccionales podrían desempeñar un papel en la creación de diferentes tipos de péptidos vegetales. química. "Aprendimos mucho sobre los elementos principales de este sistema al estudiar las liciuminas", dijo Weng.

Cuando comenzaron a investigar cómo se sintetizaba la moroidina, los investigadores encontraron algunas otras plantas, como Kerria japonica y Celosia argentea, que también producen péptidos con una química similar a la moroidina. "Eso realmente nos dio una idea muy crítica de que esta es una nueva clase de péptidos", dijo Weng.

Weng y Kersten aprendieron previamente que el dominio BURP, que es parte de las proteínas precursoras de las liciuminas y varios otros péptidos cíclicos de plantas, cataliza reacciones clave involucradas en la formación del anillo peptídico. Descubrieron que el dominio BURP estaba presente en las proteínas precursoras de moroidinas en Kerria japonica y parecía ser esencial para crear la estructura de dos anillos de las moléculas. El dominio BURP crea una química de anillo cuando está en presencia de cobre, y cuando los investigadores incubaron la proteína precursora de moroidina con cloruro de cobre en el laboratorio junto con otras enzimas proteolíticas posteriores, pudieron crear péptidos similares a moroidina.

Con esta información, pudieron producir una variedad de análogos de moroidina en plantas de tabaco mediante la expresión transgénica del gen precursor de moroidina de Kerria japonica y la variación de la secuencia central correspondiente a los péptidos de moroidina. "Demostramos que se puede producir la misma química de moroidina en una planta huésped diferente", dijo Weng. "El tabaco en sí mismo es más fácil de cultivar a gran escala, y también pensamos que en el futuro podemos derivar una línea celular vegetal de las líneas celulares de tabaco existentes que ponemos en el péptido precursor de moroidina, luego podemos usar la línea celular para producir la molécula, lo que realmente nos permite ampliar la producción de medicamentos".

Uso futuro de moroidina

La propiedad anticancerígena de la moroidina se debe, al menos en parte, a la estructura única del compuesto que le permite unirse a una proteína llamada tubulina. La tubulina forma un sistema esquelético para las células vivas y proporciona los medios por los cuales las células separan sus cromosomas mientras se preparan para dividirse. Actualmente, dos medicamentos contra el cáncer existentes, la vincristina y el paclitaxel, funcionan uniéndose a la tubulina. Estos dos compuestos también se derivan de las plantas (el bígaro de Madagascar y el tejo del Pacífico, respectivamente).

En su nuevo trabajo, Weng y Kersten sintetizaron un análogo de moroidina llamado celogentina C. Probaron su actividad anticancerígena contra una línea celular de cáncer de pulmón humano y descubrieron que el compuesto era tóxico para las células cancerosas. Su nuevo estudio también sugiere mecanismos anticancerígenos potencialmente nuevos específicos para esta línea celular de cáncer de pulmón además de la inhibición de la tubulina.

En el pasado, los investigadores se han topado con problemas al intentar crear fármacos eficaces a partir de péptidos. "Hay dos desafíos principales para los péptidos como medicina", dijo Weng. "Por un lado, no son muy estables in vivo y, por otro, no son muy biodisponibles y no atraviesan fácilmente la membrana de una célula".

Pero los péptidos cíclicos como la moroidina y sus análogos son un poco diferentes. "Estos péptidos esencialmente evolucionan para ser similares a las drogas", dijo Weng. "En el caso del árbol punzante australiano, los péptidos están presentes porque las plantas quieren disuadir a cualquier animal que quiera comerse las hojas. Entonces, durante millones de años de evolución, estas plantas finalmente descubrieron una manera de construir estos péptidos cíclicos específicos que son estables, biodisponibles y pueden llegar al animal que intenta comerse las plantas".

Es probable que la reacción dolorosa que ocurre cuando la moroidina ingresa al cuerpo a través de una picadura del árbol no sea un problema en los métodos tradicionales de administración de quimioterapia. "El dolor realmente se produce si se inyecta el compuesto en la piel", dijo Weng. "Si lo toma por vía oral o intravenosa, lo más probable es que su cuerpo no sienta el dolor".

De manera un tanto contraria a la intuición, el compuesto también podría usarse como analgésico. "Si algo causa dolor, a veces se puede usar como medicamento contra el dolor", dijo Weng. "Básicamente, podrías agotar los receptores del dolor o, si alteras un poco la estructura, podrías convertir un agonista en un antagonista y potencialmente bloquear el dolor".

En un nivel más fundamental, la moroidina podría ayudar a los investigadores a estudiar los receptores del dolor. "No sabemos exactamente por qué la picadura del árbol que pica produce esa enorme cantidad de dolor, y puede haber receptores de dolor adicionales que las personas no han identificado", dijo Weng. "Ser capaz de sintetizar moroidina proporciona una sonda química que nos permite estudiar esta percepción desconocida del dolor en humanos".

En el futuro, los investigadores esperan crear análogos de moroidina para estudiar y, con suerte, crear una versión óptima para su uso en la terapia contra el cáncer. "Queremos generar una biblioteca de péptidos similares a la moroidina", dijo Weng. "Hemos hecho esto para las liciuminas, y dado que las moroidinas iniciales son moléculas anti-tubulina, podemos usar este sistema para encontrar una versión mejorada que se una a la tubulina aún más fuerte y contenga otras propiedades farmacológicas que la hagan adecuada para ser utilizada como agente terapéutico". . + Explorar más

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