Mycobacterium tuberculosis, el agente causante de la tuberculosis, sigue siendo la principal causa de enfermedades infecciosas en todo el mundo y afecta aproximadamente a una cuarta parte de la población mundial. El tratamiento de las infecciones es problemático debido a la aparición de cepas resistentes a los medicamentos; sin embargo, la profesora de la Universidad de Oklahoma, Helen Zgurskaya, experta en resistencia a los antibióticos, está liderando la investigación sobre nuevos tratamientos terapéuticos potenciales para la enfermedad.

Zgurskaya, profesora de investigación de George Lynn Cross en el Departamento de Química y Bioquímica de la Facultad de Artes y Ciencias de la Familia Dodge, es la autora correspondiente del artículo "La actividad de transferencia de protones de la MmpL3 reconstituida está modulada por imitadores e inhibidores de sustratos", publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .

"Esta es una de las enfermedades infecciosas más aterradoras que afecta a miles de millones de personas en todo el mundo", dijo Zgurskaya. “Como muchas otras infecciones bacterianas, se está volviendo más resistente a los antibióticos. Actualmente, el tratamiento requiere una combinación de antibióticos que toman los pacientes durante seis meses, pero ahora imagina que la enfermedad no responde al tratamiento. Nos quedamos sin opciones terapéuticas. para esta infección, y necesitamos nuevos medicamentos. El artículo que publicamos se centra en comprender cómo los nuevos inhibidores recientemente descubiertos matan al patógeno".

El equipo de investigadores, que incluía a Casey Stevens, Ph.D., la investigadora asociada postdoctoral Svitlana Babii y el profesor asistente de investigación Jitender Mehla, estudiaron el transportador MmpL3 y sus análogos que son importantes para la fisiología de Mycobacterium tuberculosis y el descubrimiento de fármacos antimicobacterianos. Estos transportadores son fundamentales para ensamblar la membrana externa bacteriana necesaria para el crecimiento bacteriano y la resistencia a los antibióticos. En este estudio, los investigadores purificaron y reconstituyeron con éxito MmpL3 y sus análogos en membranas artificiales. También generaron una serie de imitadores de sustratos e inhibidores específicos de estos transportadores y analizaron sus actividades y propiedades.

Los investigadores encontraron que todas las proteínas reconstituidas facilitan la translocación de protones a través de las membranas, pero los análogos de MmpL3 estudiados difieren drásticamente en sus respuestas al pH y las interacciones con imitadores de sustrato e inhibidores de indol-2-carboxamida. Sus resultados sugieren además que algunos inhibidores anulan la actividad de transporte de MmpL3 y sus análogos mediante la inhibición de la translocación de protones.

El estudio proporciona una base bioquímica para comprender el mecanismo de estos transportadores y su inhibición por compuestos de moléculas pequeñas que facilitarán el desarrollo de nuevos antibióticos efectivos.

Zgurskaya espera que el próximo paso sea usar los métodos y técnicas que el equipo desarrolló para analizar otros inhibidores para identificar aquellos que son más efectivos, que con suerte se someterán a ensayos clínicos.

Para esta investigación, el equipo de OU colaboró ​​con científicos de la Universidad Estatal de Colorado, la Universidad de Creighton y el Instituto de Tecnología de Georgia. + Explora más

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