Se han creado proteínas sintéticas que se mueven en respuesta a su entorno de formas predecibles y sintonizables. Estas moléculas móviles fueron diseñadas desde cero en computadoras, luego se produce dentro de las células vivas.

Funcionar, las proteínas naturales a menudo cambian sus formas de manera precisa. Por ejemplo, la proteína sanguínea hemoglobina debe flexionarse al unirse y liberar una molécula de oxígeno. Lograr un movimiento molecular similar por diseño, sin embargo, ha sido un desafío de larga data.

El número del 17 de mayo de Ciencias informa sobre el diseño exitoso de moléculas que cambian de forma en respuesta a los cambios de pH. (El pH es una escala química de básico a ácido).

El Instituto de Diseño de Proteínas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington dirigió la investigación multiinstitucional.

Los investigadores se propusieron crear proteínas sintéticas que se autoensamblan en configuraciones diseñadas a pH neutro y se desmontan rápidamente en presencia de ácido.

Los resultados mostraron que estas proteínas dinámicas se mueven según lo previsto y pueden utilizar su movimiento dependiente del pH para alterar las membranas lipídicas. incluidos los del endosoma, un importante compartimento dentro de las celdas.

Esta capacidad de alteración de la membrana podría ser útil para mejorar la acción del fármaco. Las moléculas de fármaco voluminosas que se administran a las células a menudo se alojan en los endosomas. Atascado allí no pueden llevar a cabo el efecto terapéutico pretendido.

La acidez de los endosomas difiere del resto de la célula. Esta diferencia de pH actúa como una señal que desencadena el movimiento de las moléculas de diseño, lo que les permite romper la membrana del endosoma.

"La capacidad de diseñar proteínas sintéticas que se muevan de formas predecibles permitirá una nueva ola de medicamentos moleculares, "dijo el autor principal David Baker, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y director del Instituto de Diseño de Proteínas. "Debido a que estas moléculas pueden permeabilizar los endosomas, tienen una gran promesa como nuevas herramientas para la administración de medicamentos ".

Los científicos han buscado durante mucho tiempo diseñar un escape endosómico.

"La alteración de las membranas puede ser tóxica, por lo que es importante que estas proteínas se activen solo en las condiciones adecuadas y en el momento adecuado, una vez que están dentro del endosoma, "dijo Scott Boyken, un becario postdoctoral reciente en el laboratorio Baker y autor principal del proyecto reciente.

Boyken logró el movimiento molecular en sus proteínas de diseño incorporando una sustancia química llamada histidina. En condiciones neutras (ni básicas ni ácidas), la histidina no tiene carga eléctrica. En presencia de una pequeña cantidad de ácido, recoge carga positiva. Esto le impide participar en determinadas interacciones químicas. Esta propiedad química de la histidina permitió al equipo crear conjuntos de proteínas que se deshacen en presencia de ácido.

"El diseño de nuevas proteínas con partes móviles ha sido un objetivo a largo plazo de mi trabajo postdoctoral. Debido a que diseñamos estas proteínas desde cero, pudimos controlar el número exacto y la ubicación de las histidinas, "dijo Boyken." Esto nos permite sintonizar las proteínas para que se deshagan en diferentes niveles de acidez ".

Otros científicos de la UW, La Universidad Estatal de Ohio, Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, y el Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes contribuyeron a esta investigación.

Aquellos en el Grupo de Vicki Wysocki en OSU utilizaron espectrometría de masas nativa para determinar la cantidad de ácido necesaria para provocar el desensamblaje de las proteínas. Confirmaron la hipótesis de diseño de que tener más histidinas en las interfaces entre las proteínas haría que los ensamblajes colapsaran más repentinamente.

Los colaboradores del laboratorio de Kelly Lee en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Washington demostraron que las proteínas de diseño alteran las membranas artificiales de una manera dependiente del pH que refleja el comportamiento de las proteínas de fusión de membranas naturales.

Los experimentos de seguimiento realizados en el laboratorio de Jennifer Lippincott-Schwartz en el Campus de Investigación Janelia del HHMI mostraron que las proteínas también alteran las membranas endosomales en las células de mamíferos.

Los virus rediseñados que pueden escapar de los endosomas son los vehículos de administración de fármacos más utilizados. pero los virus tienen limitaciones y desventajas. Los investigadores creen que un sistema de administración de fármacos hecho solo de proteínas de diseño podría rivalizar con la eficiencia de la administración viral sin los inconvenientes inherentes.