La enfermedad del hígado graso asociado con el metabolismo (MAFLD, por sus siglas en inglés), que anteriormente se conocía como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), representa un importante problema de salud en todo el mundo con una terapia limitada. Los autores de un artículo, publicado recientemente en Acta Pharmaceutica Sinica B , proporcionan evidencia de que la ferroptosis, una nueva forma de muerte celular regulada caracterizada por la peroxidación de lípidos impulsada por el hierro, se activó de manera integral en tejidos hepáticos de pacientes con MAFLD. El canónico-GPX4 (cGPX4), que es el controlador negativo más importante de la ferroptosis, está regulado negativamente a nivel de proteína pero no de ARNm.

Curiosamente, se induce una variante de transcripción GPX4 no canónica (GPX4 inducible, iGPX4) en la condición MAFLD. Las patologías MAFLD inducidas por la dieta rica en grasas en fructosa/sacarosa (HFFD) y la dieta deficiente en metionina/colina (MCD), que incluyen balonización hepatocelular, esteatohepatitis y fibrosis, se atenuaron y agravaron, respectivamente, en ratones knockin cGPX4 e iGPX4.

Las isoformas cGPX4 e iGPX4 también mostraron efectos opuestos sobre el estrés oxidativo y la ferroptosis en los hepatocitos. La eliminación de iGPX4 por siRNA alivió el estrés lipídico, la ferroptosis y la lesión celular. Mecánicamente, el iGPX4 activado interactúa con cGPX4 para facilitar la transformación de cGPX4 de monómero enzimático activo a oligómeros enzimáticos inactivos tras el estrés lipídico y, por lo tanto, promueve la ferroptosis. Los análisis de coinmunoprecipitación y nano LC-MS/MS confirmaron la interacción entre iGPX4 y cGPX4.

Estos resultados revelan un papel perjudicial de la isoforma GPX4 no canónica en la ferroptosis e indican que la orientación selectiva de iGPX4 puede ser una estrategia terapéutica prometedora para MAFLD. + Explora más

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