Los científicos de Sanford Burnham Prebys han identificado, a nivel atómico, cómo una parte de una proteína llamada PLEKHA7 interactúa con la membrana de una célula para regular importantes comunicaciones intercelulares.

La investigación, publicado en la revista Estructura , apunta a puntos críticos dentro de PLEKHA7 como objetivos para las drogas. Estos objetivos podrían ser clave en el diseño de tratamientos para el colon avanzado, cánceres de mama y de ovario.

La región, o dominio, en PLEKHA7 que los investigadores examinaron, homología de pleckstrina (PH), se encuentra comúnmente en proteínas que regulan el movimiento de las células, así como en otras actividades celulares importantes. Si se interrumpe la interacción entre el dominio PH y los lípidos que comprenden las membranas celulares, pueden ocurrir enfermedades como el cáncer.

"Los dominios de PH se han estudiado durante algún tiempo, pero examinar sus interacciones con los lípidos asociados a la membrana ha sido un desafío, "dice Francesca M. Marassi, Doctor., profesor y director del Programa de Biología Celular y Molecular del Cáncer en Sanford Burnham Prebys y autor correspondiente del estudio. "Optimizamos nuestras investigaciones estructurales mediante el uso de un disco de membrana artificial de varios nanómetros de tamaño. Este nanodisco es una membrana celular 'sustituta' y ha sido una herramienta importante para superar obstáculos en el estudio de los aspectos estructurales de las interfaces grasas," como los que involucran lípidos ".

Los investigadores utilizaron varias técnicas para detallar las áreas precisas donde el dominio PH interactuaba con los lípidos en la membrana celular. Cada una de las tres técnicas fue igualmente importante:la cristalografía de rayos X proporcionó una instantánea de la estructura; la resonancia magnética mostró la asociación precisa del dominio PH con la superficie de la membrana lipídica; y las simulaciones por computadora juntan toda esta información para generar una película dinámica de la interacción.

"Pudimos determinar que el dominio PH interactúa con la membrana celular en varios lugares simultáneamente, demostrando así el papel clave de la membrana como plataforma para dirigir la señalización y adhesión celular, ", dice Marassi." Encontramos al menos tres sitios a lo largo del dominio PH que participan en la unión de lípidos. Tener varios sitios es fundamental, porque si piensa en los sitios de unión del PH como una cremallera entre proteínas y lípidos, cada muesca adicional enganchada por una cremallera hace que la unión sea más fuerte y más resistente a que se rompa ".

Una de las razones por las que los científicos estaban interesados ​​en explorar PLEKHA7 fue que la proteína ha sido identificada recientemente como un objetivo potencial contra el cáncer. Sin embargo, su mecanismo de acción molecular ha sido incierto. Adicionalmente, los investigadores estaban interesados ​​en el dominio de la HP porque se ha implicado en la mama avanzada, cánceres renales y de ovario y, más prominentemente, juega un papel importante en el cáncer colorrectal.

"Los médicos han demostrado que PLEKHA7 está elevado en pacientes con cáncer colorrectal, y sus niveles aumentan a medida que la enfermedad empeora. También se ha demostrado que la inhibición de PLEKHA7 disminuye la proliferación y migración celular, "dice Marassi." Por lo tanto, el dominio PH PLEKHA7 podría ser un objetivo farmacológico útil, pero se necesita más trabajo para desarrollar agentes con mayor potencia y propiedades farmacológicas optimizadas ".

Como siguiente paso, los científicos esperan compartir sus imágenes estructurales con colegas de otros laboratorios de Sanford Burnham Prebys, y en otros lugares, para detectar fármacos que se dirijan al dominio PH y a los sitios de unión de la membrana lipídica.