El equipo de investigación del Instituto de Biomoléculas Transformadoras de la Universidad de Nagoya (WPI-ITbM) del Profesor Asociado Designado Tsuyoshi Hirota, Becario postdoctoral Simon Miller, El profesor Kenichiro Itami y el estudiante de posgrado Tsuyoshi Oshima (Beca de investigación para jóvenes científicos, JSPS), en colaboración con el grupo del profesor Ben Feringa y el becario postdoctoral Dušan Kolarski de la Universidad de Groningen en los Países Bajos, han logrado una primicia mundial:manipulación totalmente reversible del período del reloj circadiano utilizando luz, intercambiando parte de un compuesto con un interruptor activado por luz.

Despertar por la mañana dormir por la noche:la mayoría de nuestras actividades biológicas se repiten dentro de un ciclo diario. El proceso interno que gobierna este ritmo se conoce como reloj circadiano. Si bien se entiende que el reloj circadiano está controlado por las funciones combinadas de los genes del reloj y las proteínas del reloj, el proceso mediante el cual es posible controlar y estabilizar el ritmo durante un largo período de un día ha sido un misterio. Para abordar esta cuestión, Los investigadores establecieron un proceso de biología química para el análisis a gran escala del efecto de los compuestos sobre el ritmo circadiano en células humanas cultivadas. dilucidar los importantes mecanismos moleculares que determinan el período diario.

Este cribado químico a gran escala identificó dos compuestos, TH303 y su análogo TH129, que alargaron el período del reloj circadiano. Luego, el equipo de investigación trabajó para dilucidar cómo estos compuestos interactúan con la proteína de reloj CRY1 a nivel molecular mediante cristalografía de rayos X. Encontraron que parte de estos compuestos, conocida como benzofenona, poseía una estructura similar al isómero cis del azobenceno, un interruptor activado por luz. Cuando luego analizaron la respuesta a la luz de GO1323, una variante de TH129 en la que la benzofenona es desplazada por el azobenceno, encontraron que su estructura cambiaba al isómero cis bajo luz ultravioleta, y de vuelta al isómero trans bajo luz blanca. Según simulaciones por computadora, el isómero cis de GO1323 interactúa de manera idéntica a TH129 con CRY1, mientras que el isómero trans no tiene interacción con él.

Por lo tanto, cuando se expone a la luz ultravioleta, el período del reloj circadiano de las células humanas cultivadas que se habían tratado con GO1323 se prolongó en comparación con las que se habían mantenido en la oscuridad. Es más, cuando se expone a la luz blanca, el período del reloj circadiano de estas células volvió a la normalidad, demostrando que el proceso es reversible. Como la luz ultravioleta daña las células, el equipo de investigación tuvo que encontrar una manera de adaptar el proceso para utilizar un área no dañina del espectro para extender el período. Ellos sintetizaron GO1423, que contiene tetraortofluoroazobenzina. Este compuesto cambia a su isómero cis bajo luz verde, y a su isómero trans bajo luz violeta, manteniendo las otras características deseables de GO1323. Cuando las células tratadas con GO1423 se expusieron a luz verde, su período de ritmo circadiano se extendió en comparación con los que se habían mantenido en la oscuridad, y cuando se expone a la luz violeta, el efecto se revirtió. Por lo tanto, los investigadores lograron producir un método reversible para controlar el período del reloj circadiano utilizando luz visible.

Se espera que el control del reloj circadiano mediante métodos como estos contribuya al tratamiento de enfermedades relacionadas, como los trastornos del sueño, síndrome metabólico y cáncer, y este logro de la investigación representa un importante y emocionante paso adelante en el campo.