Un enfoque prometedor para tratar el cáncer, llamado terapia de partículas alfa dirigida o TAT, podría aprovechar mejor el poder curativo de los tratamientos de radiación y disminuir la gravedad de sus efectos secundarios más debilitantes.

La TAT recluta medicamentos que contienen materiales radiactivos llamados radioisótopos o radionúclidos emisores de alfa combinados con moléculas que se dirigen a las células, como los anticuerpos. A medida que se desintegran los radioisótopos emisores de alfa, emiten radiación en forma de partículas altamente energéticas llamadas partículas alfa. Los anticuerpos dirigidos a células guían estos radioisótopos emisores alfa, como misiles guiados superpequeños, a su destino final:las células cancerosas.

Si bien el interés en TAT ha aumentado considerablemente en los últimos años, los médicos no tienen un buen método para monitorear si estos medicamentos realmente alcanzan su objetivo una vez que ingresan al torrente sanguíneo del paciente. Eso se debe a que el estándar de oro para las imágenes en medicina nuclear:la tomografía por emisión de positrones, o PET:solo detecta radioisótopos emisores de positrones, y por lo tanto no puede detectar directamente los radioisótopos emisores alfa centrales de TAT.

Ahora, una solución está a la vista. Una colaboración entre investigadores apoyados por el Programa de Isótopos del DOE en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) del Departamento de Energía de EE. UU. Y el Laboratorio Nacional de Los Alamos (LANL) ha llevado al desarrollo de nuevos métodos para la producción a gran escala, purificación, y el uso del radioisótopo cerio-134, que podría servir como un sustituto de imágenes de PET sintonizable para varios isótopos terapéuticos emisores de alfa.

Sus hallazgos, reportado en la revista 9 Química de la naturaleza , también tienen implicaciones para el uso de un único sistema molecular tanto para el diagnóstico como para el tratamiento dirigido del cáncer en tiempo real.

“Nuestro estudio demuestra el poder de diseñar pequeñas moléculas que controlarán la química de los elementos metálicos para diferentes aplicaciones en medicina nuclear, "dijo la autora principal Rebecca Abergel, un científico de la facultad que dirige los grupos de Química de BioActínidos y Química de Elementos Pesados ​​en la División de Ciencias Químicas del Laboratorio de Berkeley, y profesor asistente de ingeniería nuclear en UC Berkeley. "Pero lo que es aún más emocionante es que la producción a gran escala recientemente demostrada de nuevos isótopos de imágenes de PET compatibles con alfa a través del Programa de isótopos del DOE también puede servir como una hoja de ruta para hacer que las terapias de emisión alfa dirigidas estén más disponibles, " ella añadió.

Eliminación de neutrones:Ringside con cerio-134

Desde que se desarrolló por primera vez la exploración por TEP de cuerpo entero en la década de 1970, científicos de todo el mundo, incluidos químicos y físicos nucleares de Berkeley Lab, una fuerza impulsora en el surgimiento y el crecimiento de la medicina nuclear desde la década de 1930, han estado trabajando en formas de producir nuevos radioisótopos para imágenes de PET y otras aplicaciones médicas.

En la década de 1990, los investigadores propusieron que el cerio-134, un radioisótopo del cerio, un abundante, elemento de tierras raras:podría ser útil para PET. Pero demostrar esa teoría en la práctica ha sido un desafío, porque muy pocas instituciones de investigación tienen fácil acceso a equipos multidisciplinarios con experiencia en radioquímica, física nuclear, datos nucleares, y medicina:el sello distintivo de la medicina nuclear.

Laboratorio de Berkeley, por otra parte, con su rico legado en medicina nuclear, física nuclear, y física de partículas, tiene los recursos, capacidades, e infraestructura para trabajar con radioisótopos y químicos en sistemas biológicos, y colaborar con grandes equipos científicos y laboratorios, Dijo Abergel.

"Y lo que hace que este proyecto sea tan hermoso es que es realmente una colaboración entre personas de campos muy diferentes. Se necesitan muchas partes móviles, " ella añadió, citando la inspiración temprana para volver a visitar la idea de hacer cerio-134 a partir de una sesión informal de lluvia de ideas con el coautor Jonathan Engle, un físico nuclear visitante de LANL en ese momento (ahora profesor asistente en la Universidad de Wisconsin, Madison); y Jim O'Neil, radioquímica de la División de Biofísica Molecular y Bioimagen Integrada de Berkeley Lab que falleció justo antes de que Abergel y su equipo recibieran fondos para realizar el trabajo. (En reconocimiento a las contribuciones de O'Neil a esas discusiones formativas, Abergel y los coautores dedicaron el artículo a O'Neil).

Para producir cerio-134, uno debe inducir reacciones nucleares irradiando un elemento estable natural, como el lantano, un vecino del cerio en la tabla periódica. Abergel acredita un estudio inicial realizado en el ciclotrón de 88 pulgadas de Berkeley Lab y dirigido por Lee Bernstein, jefe del Grupo de Datos Nucleares de Berkeley Lab y profesor asociado de ingeniería nuclear de UC Berkeley, para conocer los mejores parámetros de irradiación para la mayor producción de cerio-134 posible. Este esfuerzo se realizó junto con un estudio de datos nucleares en la Instalación de producción de isótopos (IPF) del Centro de ciencia de neutrones de Los Alamos (LANSCE) para ampliar el rango de energía disponible que podría investigarse y explorar las condiciones de producción relevantes.

En el IPF, un equipo dirigido por el coautor Etienne Vermeulen, un científico de planta en LANL, comenzó el arduo proceso de hacer cerio-134 a partir de lantano irradiando una muestra de lantano natural con un haz de protones de 100 megaelectronvoltios (MeV). El IPF es administrado por el Programa de Isótopos del DOE que produce isótopos escasos para un conjunto de aplicaciones, incluidas las aplicaciones médicas.

Bombardear lantano con este haz de protones generó una reacción nuclear que noqueó solo a uno, pero "dos, Tres, cuatro cinco, seis neutrones, "y generó cerio-134 dentro del objetivo de lantano, dijo Stosh Kozimor, el investigador principal de la parte LANL del proyecto.

Los objetivos de lantano irradiado se manipulan de forma remota dentro de "celdas calientes protectoras, "detrás de dos pies de vidrio emplomado. Los radioisótopos se procesan y purifican en la instalación de radioquímica de Los Alamos.

Manipular metales con electrones

Purificar y separar el cerio 134 de una muestra de lantano irradiada es mucho más fácil de decir que de hacer. En la tabla periódica, el cerio y el lantano se encuentran uno al lado del otro en el "bloque f" de metales pesados:los lantánidos. Y debido a que el cerio-134 tiene una vida media muy corta, o la cantidad de tiempo que tarda la mitad del radioisótopo en descomponerse, de solo 76 horas, tal procedimiento debería realizarse rápidamente, Dijo Abergel.

Todos los lantánidos son átomos grandes amantes del oxígeno y son más estables en un estado de oxidación de +3, lo que significa que puede adquirir tres electrones para formar un enlace químico.

Y cuando los lantánidos están sentados uno al lado del otro en un trozo de roca, por ejemplo, a un átomo amante del oxígeno le gusta aferrarse al mismo mango molecular que el otro átomo amante del oxígeno. "Separar los lantánidos adyacentes entre sí es una de las separaciones más difíciles de la química inorgánica, "dijo Kozimor.

Sin embargo, eliminando uno de los electrones cargados negativamente del cerio-134 y cambiando así su estado de oxidación de +3 a +4, puede separar fácilmente el cerio-134 del lantano y otras impurezas, que es cómo el equipo procesó la muestra de lantano irradiado.

Los experimentos de rayos X realizados en el Laboratorio de Radiación de Sincrotrón de Stanford en el Laboratorio Nacional Acelerador de SLAC confirmaron los estados finales de oxidación del material después del procesamiento.

Los resultados del experimento de separación y purificación (un alto rendimiento de más del 80%) son impresionantes, Kozimor dijo:agregando que el resultado impresionante produce cantidades de cerio-134 de alta pureza que podrían proporcionar varias exploraciones PET.

Demostración de isótopos de PET para terapias contra el cáncer que emiten alfa

Dos terapias dirigidas emisoras alfa prometedoras para el cáncer de próstata y la leucemia son los isótopos actínidos actinio-225 y torio-227. El actinio-225 tiene un estado de oxidación de + 3, y el torio-227 tiene un estado de oxidación de + 4; estas diferentes químicas los dirigen a adoptar diferentes comportamientos bioquímicos y seguir distintos caminos por todo el cuerpo.

Para demostrar isótopos de PET complementarios para terapias emisoras de alfa, los investigadores ajustaron el estado de oxidación del cerio-134 al estado favorecido +3 del actinio-225, o al estado +4 del torio-227. Tener el mismo estado de oxidación que una terapia de emisión alfa enviaría cerio-134 a la ruta +3 del actinio-225, oa la ruta +4 del torio-227 a las células enfermas antes de salir del cuerpo, razonaron los científicos.

Con ese fin, encapsularon cerio-134 en moléculas de unión a metales llamadas quelantes. Esto tenía la intención de evitar que el metal radiactivo reaccionara en lugares aleatorios del cuerpo con el quelante manteniendo el estado de oxidación del cerio-134 en +3 o +4.

Los escáneres PET de modelos de ratón realizados por Abergel y su equipo en Berkeley Lab mostraron que los quelantes mantenían efectivamente el estado de oxidación sintonizado del cerio-134. Por ejemplo, Los radioisótopos de cerio-134 sintonizados a un estado de oxidación estable de +3 cuando se unen al quelante de poliaminocarboxilato DTPA y se eliminan a través de los riñones y el tracto urinario, la misma vía seguida por la terapia de emisión alfa actinio-225.

A diferencia de, radioisótopos de cerio-134 sintonizados a un estado de oxidación estable de +4 cuando se unen a HOPO, un quelante de hidroxipiridinonato, y fueron eliminados del cuerpo a través del hígado y la excreción fecal, informaron los científicos.

Animados por estos primeros resultados, los investigadores planean a continuación investigar métodos para unir anticuerpos dirigidos a células al cerio-134 quelado, y demostrar la orientación de células cancerosas en modelos animales para aplicaciones médicas de diagnóstico y terapéuticas.

Si tiene éxito, su técnica podría transformar radicalmente la forma en que tratamos el cáncer, Dijo Abergel. Los médicos podrían monitorear si un paciente está respondiendo a terapias de emisión alfa como actinio-225 o torio-227 en tiempo real, ella dijo.

Su estudio también podría ayudar a los investigadores médicos a desarrollar una medicina personalizada. Añadió Kozimor. "Si desarrolla un nuevo fármaco y tiene un radionúclido que realiza imágenes de PET, Puede utilizar nuestra técnica para comprobar cómo está respondiendo un paciente a un nuevo fármaco. Ver su medicamento en tiempo real, esa es la nueva frontera ".