Para muchos de los 200, 000 pacientes diagnosticados con la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos cada año, el diagnóstico a menudo se produce solo después de la aparición de síntomas graves como temblores o dificultades del habla. Con el objetivo de reconocer y tratar las enfermedades neurológicas antes, Los investigadores están buscando nuevas formas de obtener imágenes de moléculas biológicas que indiquen la progresión de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas. Uno de esos candidatos, y un sello conocido de la enfermedad de Parkinson, es la formación de grupos de proteína alfa-sinucleína, y, mientras que esta proteína se identificó hace más de 20 años, Aún no se ha desarrollado una forma confiable de rastrear agregados de alfa-sinucleína en el cerebro.

Ahora, un nuevo estudio publicado en Ciencia química describe un enfoque innovador para identificar moléculas que pueden ayudar a rastrear la progresión de la enfermedad de Parkinson. Realizado por investigadores en los laboratorios de E. James Petersson, Robert Mach, y Virginia Lee, Este estudio de prueba de concepto podría cambiar el paradigma de cómo los investigadores seleccionan y prueban nuevas moléculas para estudiar una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas.

El estudio de este tipo de agregados de proteínas requiere nuevos trazadores, moléculas radiactivas que los médicos utilizan para obtener imágenes de tejidos y órganos, para tomografía por emisión de positrones (PET). Como investigador senior en el campo del desarrollo de trazadores PET, Mach y su grupo trabajaron durante varios años con la Fundación Michael J. Fox para desarrollar un trazador de alfa-sinucleína, pero sin datos sobre la estructura de la proteína, no pudieron encontrar candidatos que fueran lo suficientemente selectivos como para ser utilizados como herramienta de diagnóstico.

Luego, con la primera publicación de la estructura de la alfa-sinucleína y un aumento en las herramientas disponibles en el campo de la química computacional, Mach y Petersson comenzaron a colaborar en el desarrollo de un trazador de PET alfa-sinucleína. Combinando su respectiva experiencia en radioquímica e ingeniería de proteínas, pudieron confirmar experimentalmente en qué parte de la proteína alfa-sinucleína las moléculas trazadoras potenciales podían unirse, información crucial para ayudarlos a descubrir y diseñar moléculas que serían específicas de la alfa-sinucleína.

En su último estudio, los investigadores desarrollaron un método computacional de alto rendimiento, permitiéndoles analizar millones de moléculas candidatas, para ver cuáles se unirán a los sitios de unión conocidos en alfa-sinucleína. Partiendo de un método previamente publicado, su enfoque identifica primero un "ejemplo, "una pseudo-molécula que encaja perfectamente en el sitio de unión de la alfa-sinucleína. Luego, ese ejemplar se compara con moléculas reales que están disponibles comercialmente para ver cuáles tienen una estructura similar. Luego, los investigadores utilizan otros programas informáticos para ayudar a reducir la lista de candidatos para las pruebas en el laboratorio.

Para evaluar el desempeño de su método de detección, los científicos identificaron un pequeño subconjunto de 20 candidatos prometedores de los 7 millones de compuestos que se examinaron y encontraron que dos tenían una afinidad de unión extremadamente alta a la alfa-sinucleína. Los investigadores también utilizaron tejidos de cerebro de ratón proporcionados por el grupo de Lee para validar aún más este nuevo método. Los investigadores quedaron impresionados, y gratamente sorprendido, por su tasa de éxito, que atribuyen a la naturaleza específica de su método de búsqueda. "Ciertamente, también hay algo de suerte involucrado, Petersson agrega:"Probablemente la mayor sorpresa es lo bien que funcionó".

La idea de utilizar el método ejemplar para abordar este problema se le ocurrió al primer autor y al Ph.D. se graduó John "Jack" Ferrie mientras estaba aprendiendo métodos de química computacional en el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington como parte de una beca de verano de la Fundación de Parkinson. "La beca de verano está diseñada para capacitar a los estudiantes en nuevos métodos que se pueden aplicar a la investigación de la enfermedad de Parkinson, y eso es exactamente lo que pasó aquí, ", dice Petersson." Las ideas con las que regresó Jack formaron la base de un gran esfuerzo tanto en mi laboratorio como en el de Bob Mach para identificar los trazadores de PET de forma computacional ".

Ahora, como parte de una gran subvención multiinstitucional, Petersson, Mach, Sotavento, y muchos otros colaboradores están preparados para aprovechar las lecciones aprendidas de este hallazgo para desarrollar trazadores PET para el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. "Realmente veo esto como un cambio de juego sobre cómo hacemos el desarrollo de la sonda PET, "dice Mach." La importancia es que podemos analizar millones de compuestos en un período de tiempo muy corto, y podemos identificar una gran cantidad de compuestos que probablemente se unirán con alta afinidad a la alfa-sinucleína. También vamos a aplicar este mismo método al desarrollo de otras sondas que son importantes pero que han presentado desafíos en el campo ".

Al desarrollar herramientas confiables de alto rendimiento que utilizan un conocimiento detallado de la estructura de las proteínas, El objetivo de los esfuerzos futuros es encontrar nuevos candidatos a trazadores y llevarlos a la clínica tan pronto como estén listos para la prueba. "Ciertamente es más acelerado en comparación con lo que es típico, "dice Petersson sobre los plazos de la subvención." Esto puede ser algo que lleve de 10 a 15 años en la industria, y estamos tratando de hacerlo en unas cinco ".

Mach agrega que este esfuerzo es un ejemplo perfecto de "cómo funcionan las cosas aquí en Penn, "con el éxito hecho posible gracias a la colaboración entre investigadores con habilidades diversas y únicas". Penn es un gran lugar porque tiene mucha gente talentosa que tiene un verdadero espíritu de colaboración, y eso es lo que se necesita para hacer ciencia en esta época, " él dice.