Con 11 millones de casos al año, Las infecciones del tracto urinario (ITU) son las infecciones ambulatorias más comunes en los EE. UU., según el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Al menos la mitad de todas las mujeres tendrán una infección urinaria durante su vida, y muchas de las infecciones, que se han vuelto cada vez más resistentes a una amplia gama de antibióticos, reaparecen. Ahora, los investigadores informan de un progreso temprano hacia el desarrollo de una nueva clase de antibióticos que combatirían estas infecciones al privar de hierro a las bacterias causantes.

Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la Reunión y Exposición Virtual de Otoño de 2020 de la American Chemical Society (ACS).

"No se puede evitar que las bacterias evolucionen y desarrollen resistencia a los antibióticos, "dice Mary Rose Ronquillo, un estudiante de pregrado que trabaja en el laboratorio de Scott C. Eagon, Doctor. "El objetivo de nuestra investigación es desarrollar un fármaco que actúe de forma diferente a los fármacos actuales:privando a las bacterias de hierro, un nutriente clave esencial para su supervivencia ".

En la actualidad, la mayoría de los medicamentos que tratan las infecciones urinarias causadas por uropatógenos E. coli (UPEC) interrumpen la síntesis de la pared celular bacteriana o interfieren con la replicación del ADN bacteriano. Dado que el tracto urinario es un entorno deficiente en hierro, UPEC ha desarrollado varias formas de obtener hierro, por ejemplo, produciendo moléculas llamadas sideróforos que absorben el hierro unido a las proteínas del huésped.

Los investigadores, que están en la Universidad Estatal Politécnica de California, han colaborado en este proyecto con otros científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan. Los colaboradores demostraron previamente que el proceso de adquisición de hierro puede ser un objetivo para pequeñas moléculas para un posible tratamiento de la UTI. En ese estudio, proyectaron casi 150, 000 compuestos e identificaron 16 que impiden que estas bacterias crezcan en condiciones de limitación de hierro. De estos 16, dos compuestos estaban relacionados con la interrupción del sistema bacteriano TonB, que consta de tres proteínas transmembrana que ayudan a UPEC a absorber hierro. El grupo de Eagon se está enfocando en estos dos compuestos para un estudio adicional.

"Seleccionamos uno de estos compuestos como un andamio para modificarlo en posibles inhibidores de moléculas pequeñas del sistema TonB, "M. Cole Detels, un estudiante de pregrado en el laboratorio de Eagon, explica. La molécula se llama 2 - {[(3-cloro-4-metoxifenil) amino] metil} quinolin-8-ol, o más simplemente, el "andamio de hidroxiquinolina".

Después de que hicieron la molécula de andamio, Detels y Ronquillo prepararon cinco variaciones, y otros tres se encuentran ahora en la etapa de purificación. "Si bien la síntesis de los fármacos potenciales es relativamente sencilla, purificarlos de la sopa de otros productos químicos utilizados en su preparación ha sido un desafío, "Dice Detels.

El equipo dice que el objetivo es preparar una biblioteca de inhibidores en la que el andamio de hidroxiquinolina se modifica con varios grupos funcionales. "Con esta biblioteca en la mano, Trabajaremos con nuestros colaboradores para evaluarlos contra UPEC y líneas celulares humanas para buscar una amplia toxicidad, "Dice Eagon". Después de eso, los compuestos se probarán en modelos animales para ver si matan a las bacterias in vivo ". Una vez que el equipo de Eagon termine de preparar la biblioteca completa de hidroxiquinolina, planean hacer variaciones de la segunda molécula de andamio.

Porque apuntan a la absorción de hierro, Se espera que esta nueva clase de medicamentos no tenga ningún efecto sobre los beneficiosos E. coli cepas en otras regiones del cuerpo. El hierro es abundante en el cuerpo en lugares fuera del tracto urinario, por lo que obstaculizar la absorción de hierro no debería causar ningún problema para estas bacterias. La mayoría de los antibióticos actuales, sin embargo, borrar todas las cepas, incluida la flora intestinal beneficiosa. Y debido a que no se encuentra ningún homólogo de TonB en humanos, la posibilidad de efectos secundarios tóxicos también se reduciría en comparación con otros antibióticos.