En la búsqueda de nuevos medicamentos contra enfermedades como el cáncer, un equipo de Leiden ha desarrollado un nuevo flujo de trabajo. Este enfoque combina la inteligencia artificial (IA) con el modelado molecular y es adecuado para encontrar estructuras de fármacos desconocidas e innovadoras. probaron los investigadores.

Objetivo anticancerígeno

Con su nuevo método, Los investigadores del Centro Académico de Investigación de Drogas de Leiden (LACDR) y el Instituto de Ciencias Informáticas Avanzadas de Leiden (LIACS) pudieron encontrar cinco sustancias con un efecto inhibidor sobre un tipo específico de quinasa. Las quinasas son enzimas que activan o desactivan otras proteínas y juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer. En su publicación en el Revista de información y modelado químico , el equipo examinó la denominada polifarmacología:el desarrollo de fármacos en el que existen múltiples objetivos en el cuerpo (ver cuadro a continuación).

El reto

Comenzó en diciembre de 2017 con un desafío, dice el primer autor y Ph.D. la candidata Lindsey Burggraaff. "Una organización sin fines de lucro dirigida por universidades estadounidenses y varias compañías farmacéuticas organiza regularmente desafíos, incluyendo este Desafío DREAM de Drogas Multidireccionales. "Se instruyó a los participantes para que encontraran moléculas que se unieran a múltiples quinasas." Ya se han encontrado sustancias que son activas en varias quinasas, pero todos se parecen mucho "dice Burggraaff." Por eso queríamos encontrar éxitos nuevos y originales. Estos éxitos sirven como punto de partida para futuras investigaciones farmacológicas, como una plantilla que puedes optimizar ".

Una nueva estrategia

Debido a que el equipo quería encontrar moléculas nuevas y originales en un tiempo limitado, también tuvieron que idear una nueva estrategia. Burggraaff:"En general, las personas eligen el aprendizaje automático o la química computacional en su búsqueda de medicamentos. Ahora estamos argumentando que en el caso de la polifarmacología es mejor combinar los dos, especialmente si desea encontrar nuevas estructuras en un corto período de tiempo ".

Entrenando la computadora

Esto funciona de la siguiente manera:Burggraaff y su departamento les dieron a los investigadores de LIACS un conjunto de ejercicios, que contenía moléculas conocidas y sus propiedades. Usando el aprendizaje automático, los científicos informáticos pudieron entrenar su modelo informático de tal manera que solo extrajera las moléculas activas del conjunto. Para el desafío luego aplicaron este mismo modelo a una base de datos de más de diez millones de sustancias. "Esto resultó en un cuarto de millón de moléculas potencialmente activas. Un primer filtro eficaz, "dice el candidato a doctorado.

Llave y cerradura

Luego, los farmacólogos del LACDR se pusieron a trabajar en la investigación basada en estructuras. "Esto implica la simulación de la estructura de su objetivo en la computadora, en este caso, enzimas quinasas, "dice Burggraaff." La computadora calcula si la molécula que se prueba encaja en el objetivo, como una llave en una cerradura. Este método es mucho más detallado que el aprendizaje automático, pero también requiere mucho más tiempo. Por eso la combinación funciona tan bien ".

Por último, sus esfuerzos produjeron cinco moléculas que mostraron actividad en pruebas de laboratorio. "Prueba de que nuestra nueva forma de trabajar puede resultar útil. Por cierto, no se limita a la investigación de quinasas, también se puede aplicar ampliamente a otros objetivos ".

La colaboración con LIACS estimuló el establecimiento del Centro de Ciencias Biológicas Computacionales (CCLS), un grupo de unos cuarenta científicos, incluidos investigadores del Instituto de Biología de Leiden (IBL), el Instituto de Matemáticas (MI), el Instituto de Química de Leiden (LIC) y el Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC). "Hablamos con los científicos del departamento de Ciencias de la Computación con regularidad, así es como comenzó la colaboración para este artículo, "dice Burggraaff. Ella lo llama una colaboración exitosa." Solo teníamos tres meses para este desafío, y mucho trabajo por hacer. Así que nos hemos estado presionando mucho unos a otros "Dice Burggraaff.

"El CCLS es un ejemplo exitoso de cómo las diversas disciplinas clásicas se están acercando en la vanguardia de la informática, "dice Gerard van Westen, último autor. "Con el programa SAILS, de manera similar, estamos combinando la experiencia de todas las facultades en el campo de la IA, pero luego al nivel de toda la Universidad. Puede ver que existen desafíos similares en campos muy diferentes que podemos resolver juntos ". En el futuro, Burggraaff y Van Westen esperan que proyectos como este, en el que la experiencia de varios científicos se utiliza para un propósito concreto, conducirá a nuevos conocimientos y medicamentos innovadores.