Los investigadores de CeMM han estudiado cómo los portadores de solutos (SLC), una gran familia de proteínas de transporte de membrana, influyen en la actividad y potencia de los fármacos citotóxicos. Su estudio en Biología química de la naturaleza descubre la dependencia de la mayoría de los fármacos estudiados de la función de al menos un SLC. Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre las funciones biológicas de los transportadores, y abrir un camino para el desarrollo de futuras terapias de precisión.

Los transportadores de solutos (SLC) representan la familia más grande de transportadores transmembrana en el genoma humano. con más de 400 miembros organizados en 65 familias. Desempeñan un papel clave en la determinación del metabolismo celular y controlan las funciones fisiológicas esenciales, incluida la absorción de nutrientes, transporte de iones y eliminación de desechos. Los SLC son vitales para mantener el estado interno estable del cuerpo humano (conocido como homeostasis), pero la presencia de variación genética (polimorfismos) en SLC se asocia con varias enfermedades, incluyendo gota y diabetes, mientras que las mutaciones genéticas están asociadas con literalmente cientos de trastornos, incluyendo muchas deficiencias metabólicas y enfermedades huérfanas.

Se ha demostrado que los portadores de solutos actúan como objetivos farmacológicos, además de constituir vías para la absorción de fármacos en órganos específicos. Sin embargo, a pesar de décadas de estudios, Todavía faltan estudios sistemáticos de las relaciones entre el transportador y el fármaco en las células humanas. Descubrir cómo determinados fármacos entran en las células humanas y cómo les afecta el metabolismo celular es clave para comprender mejor los efectos secundarios y las limitaciones de los fármacos actuales y, por tanto, desarrollar terapias farmacológicas más eficaces en el futuro.

Ampliando un estudio anterior (Winter et al. Biología química de la naturaleza , 10, págs. 768-773, 2014), que descubrió cómo un solo portador de soluto (SLC35F2) es necesario en la absorción del compuesto citotóxico YM-155, Giulio Superti-Furga y su grupo en CeMM han realizado ahora una investigación más sistemática sobre el papel de los portadores de solutos en la determinación de la actividad de un conjunto grande y diverso de compuestos citotóxicos. Su objetivo era determinar cómo los transportadores SLC perderían o afectarían la actividad de un determinado fármaco, y con qué frecuencia.

En su estudio, Los investigadores de CeMM construyeron una biblioteca enfocada en CRISPR / Cas9 dirigida específicamente a 394 portadores de solutos y la aplicaron para identificar SLC que afectan la actividad de un panel de 60 químicamente diversos, en su mayoría aprobados clínicamente, compuestos citotóxicos. Determinaron que aproximadamente el 80% del conjunto de fármacos examinados muestra una dependencia con al menos un portador de soluto. Para validar aún más estos resultados, Los científicos validaron individualmente un subconjunto de interacciones SLC-fármaco y emplearon ensayos de captación y enfoques transcriptómicos para investigar cómo algunas de las SLC afectaban la captación y la actividad del fármaco. "El uso de un La biblioteca centrada en SLC fue fundamental para permitirnos analizar una gran cantidad de compuestos, revelando cientos de asociaciones SLC-fármaco y proporcionando muchos conocimientos novedosos sobre la biología del SLC y los mecanismos de los fármacos, "dice Enrico Girardi, Becario postdoctoral senior del CeMM y primer autor del estudio.

El presente estudio es el resultado de una colaboración transversal con investigadores del Grupo de Investigación en Farmacoinformática de la Universidad de Viena de Gerhard Ecker, así como con el grupo de Stefan Kubicek en CeMM. Proporciona no solo un fuerte argumento validado para demostrar el requisito de portadores de solutos en la captación celular y la actividad de los fármacos, sino también un conjunto validado experimentalmente de asociaciones SLC-fármaco para varios compuestos clínicamente relevantes. La evidencia proporcionada por los investigadores del CeMM abre un camino para nuevas investigaciones de los determinantes genéticos de la actividad de los fármacos y, especialmente, de la captación en las células humanas.

"Este estudio plantea serias dudas de que la idea generalmente aceptada de que la mayoría de los fármacos pueden entrar en las células simplemente difundiéndose a través de su membrana es correcta y destaca la necesidad cada vez más apreciada de estudiar sistemáticamente las funciones biológicas de los portadores de solutos". "dice Giulio Superti-Furga, Director científico del CeMM y último autor del estudio. Obtener más información sobre cómo los transportadores afectan la absorción y la actividad de los fármacos en tumores y tejidos permite a los científicos predecir y contrarrestar los mecanismos de resistencia para diseñar las terapias de precisión más efectivas. Es más, comprender la relación entre la expresión de los SLC, Es probable que el metabolismo y la nutrición celular / de los organismos permitan la apertura de nuevas vías terapéuticas en el futuro.