Modificaciones químicas de la esfera de coordinación en Cu (II) -amiloide-β utilizando la química del cobre-O2. Crédito:KAIST
Recientemente se ha hecho evidente que las interacciones entre el cobre y el β-amiloide tienen un impacto neurotóxico en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los investigadores de KAIST han informado de una nueva estrategia para alterar la neurotoxicidad en la enfermedad de Alzheimer mediante el uso de un reactivo químico diseñado racionalmente.
Esta estrategia, desarrollado por el profesor Mi Hee Lim del Departamento de Química, puede modificar la esfera de coordinación del cobre unido al amiloide-β, inhibiendo eficazmente la unión del cobre al amiloide-β y alterando su agregación y toxicidad. Su estudio apareció en PNAS el mes pasado.
Los investigadores desarrollaron una pequeña molécula que puede interactuar directamente con la esfera de coordinación de los complejos de cobre-amiloide-β seguida de modificaciones a través de la conjugación covalente, oxidación, o ambos en condiciones aeróbicas. El equipo de investigación simplemente utilizó la química cobre-dioxígeno para diseñar un reactivo químico.
Responder cómo ocurren las modificaciones de péptidos por una molécula pequeña sigue siendo un gran desafío. El sistema incluye metales de transición y proteínas amiloidogénicas y es bastante heterogéneo, ya que están cambiando continuamente. Es fundamental verificar cuidadosamente las múltiples variables, como la presencia de dioxígeno y el tipo de iones de metales de transición y proteínas amiloidogénicas para identificar los mecanismos subyacentes y la especificidad del objetivo del reactivo químico.
El equipo de investigación empleó varios métodos biofísicos y bioquímicos para determinar los mecanismos de modificación en la esfera de coordinación de los complejos cobre-Aβ. Entre ellos, Las modificaciones de péptidos se analizaron principalmente mediante espectrometría de masas por ionización por electropulverización.
Se ha aplicado espectrometría de masas (MS) para verificar tales modificaciones de péptidos calculando el cambio en la masa exacta. El equipo de investigación también realizó una disociación inducida por colisión (CID) del ión objetivo detectado por la EM para determinar qué residuo de aminoácido está específicamente modificado. El CID fragmenta el enlace amida ubicado entre los residuos de aminoácidos. Este análisis fragmentario nos permite identificar los sitios específicos de modificaciones de péptidos.
El profesor Lim (izquierda) y el candidato a doctorado Han. Crédito:Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea (KAIST)
Los complejos de cobre y amiloide-β representan una conexión patológica entre los iones metálicos y el amiloide-β en la enfermedad de Alzheimer. Hallazgos recientes indican que el cobre y el β-amiloide pueden contribuir directamente a la neurodegeneración al producir oligómeros β-amiloides tóxicos y especies reactivas de oxígeno.
El profesor Lim dijo:"Este estudio ilustra la primera evidencia experimental de que el decimocuarto residuo de histidina en los complejos de cobre-amiloide-β puede modificarse específicamente mediante conjugación covalente, oxidación, o ambos. Considerando las implicaciones neurotóxicas de las interacciones entre el cobre y el β-amiloide, tales modificaciones en la esfera de coordinación del cobre en el amiloide-β podrían alterar efectivamente sus propiedades y toxicidad ".
"Este estudio multidisciplinario con énfasis en enfoques, reactividades, y los mecanismos esperan abrir una nueva forma de desarrollar candidatos de enfermedades anti-neurodegenerativas, ", agregó. La Fundación Nacional de Investigación de Corea financió esta investigación.
