La investigación dirigida por el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan ha resuelto un misterio de casi 50 años sobre cómo la naturaleza produce una gran clase de compuestos químicos bioactivos.

Los hallazgos están programados para su publicación el 23 de septiembre en la revista. Química de la naturaleza .

Los compuestos, llamados alcaloides indol prenilados, se descubrieron por primera vez en hongos en la década de 1970. Desde entonces, han atraído un interés considerable por su amplia gama de aplicaciones potenciales como fármacos útiles. Un compuesto ya se utiliza en todo el mundo como antiparasitario para el ganado.

Comprender cómo los hongos construyen estos químicos es esencial para reproducirlos y crear variantes en el laboratorio para nuevas aplicaciones. Los genes de los hongos codifican enzimas, y estas enzimas utilizan bloques de construcción muy simples para realizar cada paso para construir la molécula compleja.

Pero a pesar del conocimiento de muchos años sobre estos compuestos, los investigadores no han podido separar las enzimas y reacciones precisas que los hongos utilizan para producirlas.

"Pero si realmente podemos aislar los genes involucrados y producir estas enzimas, deberíamos poder recrear toda la línea de bioensamblaje en un tubo de ensayo, "dijo Qingyun Dan, investigadora del laboratorio de Janet Smith en el Instituto de Ciencias de la Vida y autora principal del estudio. "Pero, hasta ahora, ningún laboratorio ha podido hacerlo ".

Utilizando un enfoque colaborativo que combina la química sintética, genética, enzimología, química computacional y biología estructural a lo largo de una década, los investigadores han revelado el proceso y han descubierto un sorprendente giro químico. El paso final en el proceso de ensamblaje es una reacción que no tiene precedentes en la naturaleza:la reacción de Diels-Alder.

"Esta reacción es uno de los fundamentos de la química orgánica sintética, se remonta a la década de 1920 cuando se descubrió por primera vez, "dijo el miembro de la facultad de LSI David Sherman, uno de los autores principales del estudio.

"Pero incluso en los últimos años, Ha habido un gran debate en el campo sobre si esta reacción existe realmente en la naturaleza. Es simplemente el más fenomenal camino inesperado hacia esta fascinante clase de alcaloides indólicos ".

Los investigadores creen que descubrir la enzima que permite la reacción de Diels-Alder y resolver cómo se producen estos compuestos en la naturaleza abre ahora dos caminos emocionantes.

Primero, la enzima particular que cataliza esta reacción de Diels-Alder podría ayudar a mejorar una de las reacciones químicas más comúnmente utilizadas. Esta enzima realiza la reacción con una especificidad que supera con creces lo que comúnmente se puede lograr en el laboratorio. lo que significa que crea solo el compuesto deseado y no los subproductos no deseados.

Segundo, debido a que los investigadores pudieron obtener una estructura cristalina de la enzima que realiza la reacción de Diels-Alder, ahora tienen una idea clara de cómo la enzima dirige la reacción en la naturaleza y cómo podría aprovecharse para crear nuevos compuestos en el futuro.

"Este es un muy buen ejemplo del poder explicativo de las estructuras cristalinas, "dijo Sean Newmister, investigador del laboratorio de Sherman y autor principal del estudio. "Obtenemos una visión mecanicista de la actividad de la enzima que estamos estudiando, sino también información sobre cómo utilizar esto como una herramienta para sintetizar nuevos compuestos químicos con actividades biológicas. Y eso es realmente emocionante ".