Los científicos de la EPFL han desarrollado una molécula de ligando que conecta los fármacos peptídicos con la albúmina del suero sanguíneo y evita que los riñones los eliminen demasiado pronto. El ligando es fácil de sintetizar y puede extender la vida media de los péptidos terapéuticos de minutos a varios días.

Los péptidos son moléculas biológicas, compuesto por secuencias cortas de aminoácidos. Porque son fáciles de sintetizar, muestran baja toxicidad y alta eficiencia, Los péptidos como la insulina y otras hormonas se pueden utilizar como fármacos. Pero los péptidos son eliminados rápidamente por los riñones, lo que significa que solo podemos utilizar fármacos peptídicos que actúan en cuestión de minutos. Este problema puede superarse conectando péptidos a ligandos que se unen a proteínas del suero sanguíneo como la albúmina, permitiendo que el péptido permanezca en el torrente sanguíneo por más tiempo. Los científicos de EPFL ahora han desarrollado tal ligando, que es fácil de sintetizar y tiene una alta afinidad por la albúmina humana. Publicado en Comunicaciones de la naturaleza , el nuevo ligando podría potencialmente extender la vida media de los péptidos de minutos a varios días.

Los péptidos combinan una serie de características atractivas para los medicamentos:baja toxicidad y reacciones inmunes, alta afinidad y eficacia por sus objetivos, y síntesis química accesible. El único problema es el "aclaramiento renal":los péptidos generalmente son eliminados por los riñones a los pocos minutos de entrar en la sangre del paciente. Por ejemplo, uno de los péptidos más comunes, insulina, tiene una vida media en sangre de sólo 4-6 minutos. Otra hormona La oxitocina, que se administra por vía intravenosa para inducir o acelerar el parto, tiene una vida media de 10 a 15 minutos.

Los plazos tan cortos impuestos por el aclaramiento renal limitan gravemente el potencial terapéutico de estos fármacos potencialmente ideales. Una forma prometedora de aumentar la vida media de los péptidos es "incorporarlos" a las proteínas del suero sanguíneo, como la albúmina, que es la proteína más abundante en el suero sanguíneo y tiene una vida media de diecinueve días. Sin embargo, esto requiere una molécula de ligando intermedio que se pueda unir al péptido durante la síntesis, y también tienen una alta afinidad y selectividad por la albúmina humana.

El laboratorio de Christian Heinis en EPFL ahora ha desarrollado tal ligando, que tiene una alta afinidad por la albúmina humana y, lo que es más importante, es fácil de sintetizar y adherir a un péptido. El ligando se fabrica fusionando un ácido graso con otro péptido. La molécula resultante se denomina "quimera" y combina lo mejor de dos mundos del campo de los ligandos de albúmina.

Los esfuerzos anteriores construyeron ligandos basados ​​en ácidos grasos o péptidos, y los he probado con insulina. Pero mientras que los ácidos grasos alargaron un poco la vida media de la insulina, por lo general, no se unen con mucha fuerza a la albúmina. Por otra parte, Los ligandos basados ​​en péptidos se unen bien a la albúmina, pero mostró baja solubilidad, lo que significa que no distribuyó muy bien la insulina en la sangre.

El nuevo ligando reúne literalmente las ventajas tanto de los ácidos grasos como de los péptidos. Los investigadores buscaron una secuencia de aminoácidos que complementaría la unión débil de la albúmina del ácido graso. Usando un elegante método de selección y síntesis "iterativo", descubrieron una secuencia de péptidos que aumenta la unión del ácido graso veintisiete veces. El ligando quimera final se une a la albúmina humana con alta afinidad (Kd =39 nM), es altamente soluble, y se puede añadir a fármacos peptídicos usando técnicas de síntesis estándar.

Los investigadores demostraron in vivo que el ligando prolonga la vida media de varios péptidos bioactivos más de 25 veces. Luego agregaron el ligando a un péptido real desarrollado para tratar la trombosis patógena, que tiene una vida media corta notoriamente poco práctica. Se demostró que el ligando extiende la efectividad del péptido por varias horas, inhibiendo la enfermedad en conejos.

"Esperamos que la etiqueta presentada en nuestro trabajo interese a una audiencia comercial y de investigación más amplia porque es aplicable a prácticamente cualquier resto peptídico, incluyendo pequeñas proteínas, "dice Heinis." El ligando se puede agregar a cualquier péptido durante la síntesis de péptidos en fase sólida en sintetizadores estándar, haciéndolo fácilmente accesible para los laboratorios académicos y de la industria ".

La tecnología innovadora también se puede aplicar potencialmente para modular las propiedades farmacocinéticas de los péptidos bicíclicos desarrollados por Bicyclic Therapeutics, una startup cofundada por Christian Heinis y Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, Reino Unido) en 2009, y del cual EPFL es accionista. El 1 de junio de este año, Bicycle Therapeutics recibió una inversión serie B de 52 millones de dólares estadounidenses. El enfoque de la empresa es la plataforma de productos de péptidos bicíclicos (bicicletas), que combina propiedades de varias entidades terapéuticas en una sola modalidad:exhibiendo la afinidad y la farmacología selectiva asociada a los anticuerpos; la cinética de distribución de moléculas pequeñas, permitiendo una rápida penetración del tumor; y la vida media farmacocinética "sintonizable" y el aclaramiento renal de los péptidos.