Es una hazaña de tres décadas en proceso:los químicos de la Universidad de Harvard han logrado lo que un nuevo artículo llama un "hito en el descubrimiento de fármacos" con la síntesis total de halicondrina. Conocido por ser un potente agente anticanceroso en estudios con ratones, y se encuentra naturalmente en las esponjas marinas, aunque solo en cantidades minúsculas, la clase de molécula de la halicondrina es tan diabólicamente compleja que nunca se había sintetizado a una escala significativa en el laboratorio.

Investigadores dirigidos por Yoshito Kishi, Morris Loeb Profesor de Química, Emeritus , en el Departamento de Química y Biología Química de Harvard, ahora han sintetizado cantidades suficientes de E7130, un candidato a fármaco de la clase de la halicondrina, Permitir por primera vez estudios rigurosos de su actividad biológica, propiedades farmacológicas, y eficacia, todos realizados en colaboración con investigadores de la compañía farmacéutica japonesa Eisai.

La molécula ha experimentado un desarrollo inusualmente rápido y ya se está probando en un ensayo clínico de fase I en Japón. bajo una licencia de la Oficina de Desarrollo Tecnológico de Harvard (OTD) a Eisai. La compañía espera comenzar un segundo ensayo clínico en los Estados Unidos a su debido tiempo.

Los resultados del Kishi Lab, conducido hasta su finalización a través de un intenso, colaboración de investigación de tres años con Eisai, se publican hoy en Informes científicos , una revista Nature de acceso abierto. El artículo informa sobre la síntesis total de la molécula de halicondrina altamente potente E7130:11,5 gramos de la misma, con 99,81% de pureza y caracteriza su modo de acción. En estudios preclínicos, el equipo de investigación lo ha identificado no solo como un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, como se reconoció anteriormente, pero también como un agente novedoso para atacar el microambiente tumoral.

"Dedicamos décadas a la investigación básica y logramos un progreso espectacular, "dice Kishi, cuyo laboratorio tiene, desde 1978, recibió un apoyo significativo y sostenido del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Institutos Nacionales de Salud para estudiar la síntesis de productos naturales.

La estructura de la molécula E7130 completa derivada por síntesis total es particularmente difícil de replicar porque tiene 31 centros quirales, puntos asimétricos que deben estar correctamente orientados. En otras palabras, hay aproximadamente 4 mil millones de formas de hacerlo mal.

Cuando el producto natural fue identificado por primera vez hace 33 años por investigadores japoneses, despertó un interés inmediato. "En ese tiempo, se dieron cuenta de que las halicondrinas parecían extremadamente potentes, "recuerda Takashi Owa, Doctor., Director de creación de medicamentos y director de descubrimiento del grupo empresarial de oncología de Eisai, y coautor del artículo. Tiempo extraordinario, Los investigadores del NCI que probaron pequeñas cantidades reconocieron que estaba afectando la formación de microtúbulos, que son esenciales para la división celular. "Debido a la estructura única del producto natural, mucha gente estaba interesada en el modo de acción, y los investigadores querían hacer un estudio clínico, "Owa explica, "pero la falta de suministro de medicamentos les impidió hacerlo. Así que han pasado 30 años, muy desafortunadamente, pero el Prof. Kishi es un pionero en este campo ".

A través de los años, los métodos avanzados de síntesis convergente de Kishi Lab, que permite ensamblar moléculas complejas a partir de subunidades, en lugar de construirse linealmente. Otra innovación, ahora conocida como la reacción Nozaki-Hiyama-Kishi, protegió los grupos funcionales altamente reactivos mientras se ensamblaban. Y en 1992, Kishi y sus colegas lograron la primera síntesis total de una molécula de halicondrina (halicondrina B). El proceso requirió una secuencia de más de 100 reacciones químicas y produjo menos del 1% de rendimiento total. Fue un gran logro, sin embargo, y una versión simplificada de esa molécula, eribulina, se convirtió en un fármaco para tratar el cáncer de mama metastásico y el liposarcoma, ahora comercializado por Eisai. Desde entonces, El laboratorio de Kishi se ha dedicado a la investigación básica sobre síntesis orgánica, incluido el descubrimiento y desarrollo de nuevas reacciones utilizables en una etapa tardía de síntesis.

"En 1992, era impensable sintetizar una cantidad de gramo de una halicondrina, "Kishi dice, "pero hace tres años se lo propusimos a Eisai. La síntesis orgánica ha avanzado a ese nivel, incluso con una complejidad molecular que era intocable hace varios años. Estamos muy contentos de ver que nuestros descubrimientos químicos básicos ahora han hecho posible sintetizar este compuesto a gran escala ".

"Es un logro realmente sin precedentes de síntesis total, uno especial, ", dice Owa." Nadie ha podido producir halicondrinas en una escala de 10 gramos:un miligramo, eso es todo. Han completado una síntesis total notable, permitiéndonos iniciar un ensayo clínico de E7130 ".

Los equipos Informes científicos artículo describe los resultados de estudios realizados in vitro e in vivo, en modelos animales, que arrojan luz sobre el complejo modo de acción de la molécula. El equipo demostró que E7130 puede aumentar las células endoteliales positivas para CD31 intratumorales y reducir los fibroblastos asociados al cáncer con alfa-SMA positivos. componentes del microambiente tumoral que pueden estar implicados en la transformación a malignidad.

"La experiencia del profesor Kishi nos brindó una oportunidad única y emocionante de probar la molécula en nuestros sistemas, ", dice Owa." Nunca había experimentado este tipo de experiencia tan eficiente y rápida, colaboración exitosa. Solo una colaboración de tres años llevó esto desde la etapa de descubrimiento hasta el desarrollo clínico de una molécula tan compleja, tener un mecanismo y un modo de acción únicos. Para mí, se trata de una especie de historial en el desarrollo de fármacos ".

"La colaboración entre científicos de Eisai y Harvard es un ejemplo de cómo la academia y la industria trabajan juntas con éxito para acelerar el desarrollo de una nueva clase de terapias que pueden abordar importantes necesidades médicas insatisfechas, "dice Vivian Berlin, Director General de Alianzas Estratégicas en Harvard OTD. "El espíritu colaborativo y la transparencia de la relación contribuyeron enormemente al éxito del proyecto".

"Sin OTD, "Owa agrega, "esta colaboración nunca podría haber sucedido. Harvard OTD ha sido un núcleo para conectar la industria y los investigadores de Harvard, y facilitar debates sobre cómo construir una relación de beneficio mutuo ".