La resistencia al tratamiento de la malaria podría evitarse estudiando cómo evoluciona la resistencia durante el desarrollo de fármacos, según un nuevo artículo publicado en Biología química celular .

En un estudio dirigido por el laboratorio de Tony Holder en el laboratorio satélite de Crick y Ed Tate en Crick y su laboratorio en el Imperial College de Londres, Los científicos generaron parásitos de la malaria resistentes a una nueva y prometedora clase de candidatos a fármacos antipalúdicos. Al analizar los cambios estructurales detrás de la resistencia, identificaron compuestos novedosos que eran inmunes a este mecanismo de resistencia.

Sus hallazgos podrían formar la base de la próxima generación de terapias combinadas, que se necesitan con urgencia para contrarrestar la resistencia generalizada emergente a los tratamientos existentes.

"La resistencia evolutiva al tratamiento de primera línea es inevitable, es solo cuestión de tiempo, "dice Tony Holder, Líder de grupo en Crick y autor principal del artículo. "Al incluir los estudios de resistencia en el diseño inicial de fármacos, podemos protegernos de la resistencia en los años venideros. En lugar de estar a la defensiva, podemos planificar y prevenir la resistencia ".

Ciencia interdisciplinaria

La malaria sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más devastadoras del mundo, cobrando cientos de miles de vidas cada año. El equipo se propuso estudiar los mecanismos de resistencia en el parásito de la malaria más letal, Plasmodium falciparum.

En P. falciparum, la enzima 'NMT' es vital para una variedad de funciones, incluida la invasión de glóbulos rojos humanos, donde los parásitos se dividen y se multiplican. Actualmente se están desarrollando compuestos que bloquean esta enzima con la esperanza de que puedan formar la base de nuevos medicamentos contra la malaria.

En este estudio, el equipo detectó resistencia natural en algunos parásitos de P. falciparum en el laboratorio después de unas pocas semanas de administrar inhibidores de NMT. Comparando la composición genética de las cepas resistentes y no resistentes, pudieron detectar una pequeña mutación. Usando la edición de genes, confirmaron que la mutación era responsable de la resistencia adquirida.

Usando cristalografía de rayos X, los investigadores visualizaron el cambio estructural causado por la mutación. Haciendo uso de la experiencia en Crick-GSK LinkLabs, el equipo utilizó estos conocimientos estructurales para identificar compuestos que se dirigen a una parte diferente de la enzima parásita NMT, y por lo tanto evadir el mismo mecanismo de resistencia.

"Adoptando un enfoque interdisciplinario, pudimos identificar compuestos que evaden la resistencia de los parásitos, haciéndolos candidatos ideales para una posible terapia combinada contra la malaria, "explica Anja Schlott, conjunto Crick / Imperial Ph.D. estudiante y primer autor del artículo.

Implicaciones más amplias

Aunque el estudio se centró en el parásito de la malaria P. falciparum, Los inhibidores de NMT, y el potencial de resistencia, también son relevantes para una amplia gama de parásitos y hongos. La identificación de combinaciones de compuestos que podrían funcionar junto con los inhibidores de NMT será un paso importante para combatir la evolución de la resistencia en numerosas enfermedades infecciosas.

"Nuestro enfoque de estudiar los mecanismos de resistencia durante el desarrollo de fármacos tiene amplias aplicaciones en la ciencia médica, incluida la superación de la resistencia a la quimioterapia en el cáncer ", dice Ed Tate, Profesor de Biología Química en el Imperial College de Londres, que dirige un laboratorio satélite en el Crick, y autor principal del artículo.

"El proyecto solo fue posible gracias a una combinación única de experiencia, incluida la parasitología, biología química y descubrimiento de fármacos de todos nuestros colaboradores ".