Los científicos de Scripps Research han identificado un grupo de pequeñas moléculas que previenen los cambios estructurales en las proteínas que están en la raíz de la amiloidosis AL, una enfermedad progresiva y a menudo mortal.

Las pequeñas moléculas se unen a las proteínas de inmunoglobulina, que juegan un papel esencial en el sistema inmunológico del cuerpo, y luego estabilizar subunidades de la proteína llamadas cadenas ligeras de inmunoglobulina. La unión y estabilización de las cadenas ligeras en su forma nativa evita que se plieguen incorrectamente y formen las placas tóxicas que se encuentran en pacientes con amiloidosis AL.

Al marcar las cadenas ligeras con fluoróforos y acoplar los cambios de forma a la escisión por la proteinasa K, Se examinaron casi un millón de pequeñas moléculas para determinar su capacidad para prevenir los cambios estructurales asociados a la enfermedad mediante la polarización de la fluorescencia. Usando esta estrategia como base para una pantalla de alto rendimiento y varias contrapantallas distintas para eliminar artefactos, El equipo descubrió múltiples candidatos a fármacos de molécula pequeña que impedían que las cadenas ligeras de inmunoglobulina se plegaran mal y se agregaran en un tubo de ensayo. El enfoque, si tiene éxito en humanos, podría cambiar el curso de la enfermedad.

"Debido a que hemos identificado el sitio de unión de moléculas pequeñas de cadena ligera de inmunoglobulina que confiere estabilización por cristalografía, Creemos que estos hallazgos representan un plan para fabricar un fármaco muy necesario para la amiloidosis AL, "dice el profesor de química de Scripps Research, Jeffery Kelly, Doctor., quien dirigió la investigación. "Si podemos bloquear la agregación de cadenas ligeras recién secretadas y evitar que se degraden en fragmentos propensos a la agregación, esperamos ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad, especialmente para aquellos pacientes que presentan afectación cardíaca ".

La amiloidosis es una enfermedad poco común y probablemente infradiagnosticada que adopta muchas formas. Amiloidosis AL, también llamada amiloidosis de cadenas ligeras, es la segunda enfermedad amiloide sistémica más común, con unos 4, 500 casos nuevos cada año en los EE. UU.

Las células plasmáticas de las personas con amiloidosis AL producen un componente de anticuerpos conocido como cadenas ligeras de inmunoglobulina, a menudo en lugar de anticuerpos, como resultado de un cáncer de células plasmáticas. Las cadenas ligeras se pliegan mal y / o se agrupan en pequeñas fibras que son tóxicas para los órganos. Tiempo extraordinario, Estos llamados depósitos de amiloide interfieren progresivamente con la función saludable del corazón, riñones hígado y otras partes del cuerpo.

Gareth Morgan de Scripps Research, Doctor., autor principal del estudio, enfatiza que los pacientes con AL con afectación de órganos, particularmente compromiso cardíaco, a menudo están demasiado enfermos para tolerar la quimioterapia. La esperanza es que los estabilizadores cinéticos de la cadena ligera de inmunoglobulina puedan servir como un primer tratamiento para estos pacientes para que finalmente puedan tolerar la quimioterapia.

Los hallazgos del equipo de investigación de Scripps aparecen en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . Además de describir su enfoque de estabilización cinética para el tratamiento de la amiloidosis AL, los investigadores dicen que visualizan un método sencillo para identificar a los pacientes que tendrían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.

Kelly dice que el mecanismo de la droga que el equipo identificó es análogo a una droga diferente que también se originó en Scripps Research:Tafamidis, que estabiliza la proteína transtiretina para tratar la enfermedad amiloide sistémica más común que afecta al corazón u otros órganos. Kelly inventó tafamidis junto con Evan Powers, Doctor., para tratar la amiloidosis por transtiretina. Ahora propiedad de Pfizer, tafamidis está aprobado en Europa con el nombre de Vyndaqel y recientemente se envió a la FDA para su aprobación en los EE. UU.

Nicolás Yan, un estudiante de posgrado y co-primer autor del estudio, ahora está desarrollando estabilizadores cinéticos de cadena ligera de inmunoglobulina más potentes y selectivos con propiedades similares a las de los medicamentos para su uso en humanos, estudios que se están llevando a cabo en colaboración con Reji Nair, Doctor., un becario postdoctoral, también en colaboración con otros en Scripps Research.