El enlace carbono-oxígeno (C-O) en los éteres de alquilo se puede escindir utilizando métodos suaves para simplificar la síntesis química mediante la elaboración de sólidos, precursores fácilmente disponibles. En un nuevo informe ahora en Ciencias , Hairong Lyu y un equipo de investigación en química de la Universidad de Chicago y la Universidad de Pittsburgh, U.S. detalló cómo reaccionaban los dibromoboranos con éteres de alquilo en presencia de un catalizador de níquel (Ni) y reductor de zinc para insertar boro en el enlace C-O. La reactividad posterior afectó a la sustitución de oxígeno por nitrógeno para agilizar la preparación de compuestos bioactivos de manera más amplia. Usando estudios mecanicistas, el equipo reveló una vía de escisión y luego rebote a través de la catálisis en tándem de zinc / níquel.

Mitades de éter

Los restos de éter se encuentran comúnmente en materias primas y productos químicos finos; por ejemplo, Los éteres cíclicos prevalecen en una variedad de moléculas biológicamente importantes que incluyen medicamentos, agroquímicos y productos naturales. Los éteres también actúan como enlazadores estructurales eficaces para proteger a los grupos en la síntesis orgánica debido a su alta estabilidad química frente a los ácidos. bases, reductores y oxidantes. Un método suave que edita directamente un resto reemplazando el oxígeno o insertando un átomo intermedio en el enlace C-O puede introducir convenientemente un nuevo grupo funcional en un andamio existente en un paso estratégicamente importante. Los químicos pueden usar éteres robustos como sustitutos de grupos químicos más sensibles que se pueden instalar más tarde. Lyu y col. se inspiraron en los avances recientes en la química del borileno para funcionalizar los enlaces éter mediante la inserción de una especie de borileno activa.

Escisión de enlaces de éter de alquilo

Convencionalmente Los enlaces de éter de alquilo se pueden escindir en condiciones duras y fuertemente ácidas. Para establecer un método práctico en este trabajo, Lyu y col. trató de evitar los reductores fuertes, catalizadores caros y condiciones de reacción forzada. Por lo tanto, el estudio comenzó con 2, 3-dihidrobenzofurano como subestado de éter modelo y dibromomesitylborano (MesBBr ₂ ) como reactivo de boro. El grupo voluminoso evitó la dimerización de especies de boro reducidas para mejorar la estabilidad del producto de inserción de boro para el aislamiento. El catalizador de níquel y el polvo de zinc combinados fueron los más eficaces. El equipo finalmente obtuvo el producto de inserción de boro deseado 2H-benzoxaborina (etiquetado como 3a) con un rendimiento del 90% en una solución de tolueno a 60 grados Celsius. La vía de reacción fue marcadamente diferente; utilizaron un complejo de Ni (II) tetraédrico estable al aire abreviado (molécula Cat 1) y confirmaron su estructura mediante cristalografía de rayos X para resaltar su superioridad sobre otros precatalizadores de Ni u otros metales. En ausencia de Cat1, observaron un rendimiento de menos del 1 por ciento de 2H-benzoxaborina y un intermedio de bromuro de alquilo de apertura de anillo (abreviado como 4a) para formarse con alto rendimiento. Otros complejos de níquel también dieron el producto deseado, aunque con un rendimiento mucho menor. Lyu y col. observó una eficiencia similar utilizando un catalizador de níquel generado in situ (abreviado como L1). Dado el papel fundamental del catalizador de níquel, el equipo también examinó otros ligandos basados ​​en nitrógeno. Los ligandos monodentados actuaron mejor que los ligandos bidentados (marcados como L1 a L7 y comparados con L8 a L12). Por ejemplo, 3-metil piridina (L5) mostró una reactividad ligeramente menor, mientras que la mayoría de las otras monopiridinas (L2, L3, L4 y L6) así como la oxazolina (abreviada L7) fueron comparativamente menos efectivas. También utilizaron polvo de zinc como catalizador esencial y observaron la progresión de la reacción de inserción de boro a una velocidad de reacción baja a temperatura ambiente.

Lyu y col. examinó el alcance del éter para la reacción de inserción de boro. Por ejemplo, una gama de 2 sustituidos, 3-dihidrobenzofuranos reaccionan con MesBBr ₂ (dibromomesitilborano) suavemente para formar los productos de inserción de boro deseados con rendimientos de buenos a excelentes. Por ejemplo, sustratos que contienen halógenos, incluido el flúor (F), el cloro (Cl) y el bromo (Br) se sometieron a acoplamientos cruzados catalizados con níquel para formar 2H-benzoxaborinas (etiquetadas de 3e a 3g) con un rendimiento superior al 70 por ciento. Entre una miríada de moléculas así formadas, el equipo notó la tolerancia de los restos de boronato de pinacol y de éter de sililo durante esta reacción. Experimentos de control adicionales mostrarán cómo el cloruro de alquilo primario es totalmente compatible, mientras que el bromuro de alquilo primario era parcialmente compatible en las condiciones de reacción. Adicionalmente, el fluoruro de alquilo primario no fue tolerado debido a sus fuertes interacciones boro-fluoruro. Lyu y col. luego derivaron sustratos complejos a partir de productos naturales terpénicos que experimentaron suavemente la reacción de inserción de boro y entregaron los productos deseados en 3 pliegues o más. Adicionalmente, el tetrahidrofurano también dio el producto de inserción de mono boro esperado (etiquetado como 3ab) con un rendimiento del 69 por ciento. Cuando el equipo usó el 3-fenil-tetrahidrofurano asimétrico como socio de acoplamiento, la inserción de boro se produjo de forma regioselectiva en la posición menos voluminosa para indicar la influencia de los estéricos.

Inserción de boro en moléculas más complejas.

Lyu y col. inserción de boro adicionalmente realizada en oxetanos más tensos, así como, para proporcionar una entrada a oxaborolanos de cinco miembros (etiquetados 3ai a 3aj). La selectividad comprometida dio como resultado productos secundarios lineales. Desde el punto de vista de la practicidad sintética, El equipo mostró cómo el enlace B-Mes (boro-mesitilo) podría sufrir fácilmente una hidrólisis en un solo recipiente mediante la adición de agua en metanol para proporcionar los correspondientes productos de boronato de hidroxilo que son más estables en el aire. Los científicos funcionalizaron boronatos cíclicos a partir de 2, fácilmente disponibles 3-dihidrobenzofuranos en un solo paso para desarrollar análogos de un fármaco antimicótico aprobado conocido como tavaborol y crisaborol, un medicamento aprobado para tratar la dermatitis.

Otras reacciones

El resto de boro en los productos de inserción también podría convertirse convenientemente en varios otros grupos funcionales. Por ejemplo, el equipo pudo tratar el producto crudo (3a) 2H-benzoxaborina, con peróxido de hidrógeno para obtener 1, 2-tirosol (6a) con excelente rendimiento. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura de la molécula 3a con bromo-benceno formó eficazmente o-fenetilfenol (etiquetado como 7a). El método también permitió reacciones de expansión de anillo de un carbono eficientes y proporcionó una expansión de anillo retentiva de boro. Durante los experimentos, la naturaleza del grupo alquilo en la reacción de acoplamiento y el papel del catalizador de níquel fueron clave para comprender los pasos posteriores de la formación de enlaces carbono-boro.

panorama

De este modo, Hairong Lyu y sus colegas demostraron un método para la inserción de boro en enlaces de alquil éter bajo la catálisis de níquel y zinc. Dado que los éteres son subestados robustos y fácilmente disponibles, el método de inserción de boro también puede agilizar la síntesis de moléculas diana complejas minimizando las manipulaciones de los grupos funcionales o protegiendo los usos de los grupos. El modo de reacción distinto revelado por los estudios mecanicistas puede tener implicaciones en las reacciones de catálisis en tándem de ácido / metal de transición de Lewis que van más allá de este trabajo.

© 2021 Science X Network