Uno de los genes promotores del cáncer más comunes, conocido como Myc, También es uno de los más difíciles de atacar con drogas. Los científicos han intentado durante mucho tiempo desarrollar medicamentos que bloqueen la proteína Myc, pero hasta ahora sus esfuerzos no han tenido éxito.

Ahora, usando una estrategia alternativa, Los investigadores del MIT han descubierto un compuesto que puede reducir la actividad de Myc al atar la proteína que es el compañero de unión habitual de Myc, dejando a Myc sin pareja e incapaz de realizar sus funciones habituales.

El equipo de investigación dirigido por Angela Koehler, profesor asistente de ingeniería biológica y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT, encontraron que el compuesto que desarrollaron podría suprimir el crecimiento tumoral en ratones con ciertos tipos de cáncer. El compuesto ha sido autorizado por un spin-out del MIT que ahora busca desarrollar versiones más potentes que potencialmente podrían probarse en pacientes humanos.

Koehler es el autor principal del estudio, que aparece en línea en la revista Biología química celular el 14 de marzo. El postdoctorado del MIT, Nicholas Struntz, y el estudiante graduado Andrew Chen son los autores principales del estudio. y el equipo de investigación también incluye autores del Broad Institute of MIT y Harvard, Universidad Stanford, Facultad de Medicina de Baylor, Hospital Brigham and Women's, y el Instituto de Cáncer Dana-Farber.

Un nuevo enfoque

Por décadas, Los investigadores del cáncer han estado tratando de encontrar formas de apagar Myc, que es un factor de transcripción, una proteína que controla la expresión de otros genes. Conocido como "regulador maestro, "Myc controla muchos genes involucrados en funciones celulares básicas como el crecimiento y el metabolismo. Cuando se sobreexpresa, como ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los cánceres, impulsa el crecimiento y la proliferación celular incontrolados.

Myc generalmente forma una estructura conocida como heterodímero con la proteína Max, y estas proteínas juntas se unen al ADN para activar la transcripción genética. Los esfuerzos de desarrollo de fármacos se han centrado tradicionalmente en interrumpir la interacción de Myc y Max, lo que ha resultado difícil. La mayoría de los compuestos que los investigadores han probado han resultado ser demasiado débiles, o no lo suficientemente específico para la interacción Myc-Max.

Koehler encontró dificultades similares, pero hace varios años, decidió seguir una estrategia diferente, basado en la proteína Max. La idea era tratar de encontrar compuestos que interactuaran con Max, y luego ver si tuvieron algún efecto sobre la capacidad de Myc para impulsar el crecimiento celular.

Usando una tecnología desarrollada por Koehler conocida como ensayo de unión de microarrays, los investigadores examinaron una biblioteca de aproximadamente 20, 000 compuestos, incluyendo tanto productos naturales como una colección de compuestos sintetizados por el Broad Institute, como posibles candidatos a fármacos. Los seis primeros éxitos en términos de capacidad para unirse a Max e inhibir la actividad transcripcional de Myc en otro ensayo, todos procedían de la colección del Broad Institute.

Los investigadores probaron los compuestos en varias líneas celulares de cáncer diferentes e identificaron una que parecía ser más eficaz para detener el crecimiento celular.

En primer lugar, los investigadores no estaban seguros de cómo este compuesto estaba bloqueando la actividad de Myc, pero los experimentos revelaron que estaba estabilizando una estructura en la que dos moléculas de Max se unen, formando una estructura llamada homodímero. Esto reduce la formación del heterodímero Myc-Max y conduce a una disminución en los niveles de Myc, lo que los investigadores creen que puede ser el resultado de la descomposición de la proteína no asociada dentro de las células.

Reducción de tumores

Los investigadores encontraron que el compuesto retardaba el crecimiento celular en una variedad de células cancerosas humanas dependientes de Myc, incluyendo modelos para carcinoma hepatocelular, Leucemia linfoblástica aguda de células T, y linfoma de Burkitt.

También probaron el compuesto en ratones, y descubrió que, aunque el compuesto que identificaron originalmente no estaba optimizado para la máxima potencia, podría ralentizar la progresión tumoral en modelos de ratón de carcinoma hepatocelular y leucemia linfoblástica aguda de células T.

"El descubrimiento y la validación detallada de una pequeña molécula dirigida a los homodímeros de Max representa un avance significativo con respecto a los intentos anteriores de inhibir directamente la dimerización de Myc o Myc-Max, "dice Robert Eisenman, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, que no participó en el estudio. "No solo proporciona una nueva perspectiva sobre cómo funciona Myc, sino que revela lo que probablemente sea una vulnerabilidad explotable importante en los cánceres provocados por Myc".

Kronos Bio, la empresa que ha otorgado la licencia de los derechos del compuesto descrito en este documento, ahora está trabajando para optimizarlo para que sea más potente y más eficiente. El laboratorio de Koehler también está trabajando para aprender más sobre cómo funciona este compuesto, así como determinar la estructura del complejo que forma con el homodímero Max, con la esperanza de desarrollar potencialmente mejores versiones.

"Este compuesto en particular no va a ser un fármaco; en realidad, es solo una herramienta para aclarar la relevancia de estabilizar los homodímeros de Max como una estrategia para perturbar la función de Myc". ", Dice Koehler." Eso puede orientar a las personas de la industria farmacéutica que están pensando en intentar drogar Myc, quizás pensar en otras formas de encontrar estabilizadores de homodímeros Max ".

Su laboratorio también está buscando otras formas de apuntar a Myc, como encontrar formas de estabilizar un homodímero de dos moléculas Myc, que probablemente terminaría degradándose dentro de la celda.

"Puede haber diferentes formas de estabilizar las interacciones biomoleculares dentro de la red Myc-Max que podrían conducir a diferentes formas de perturbar la función de Myc, " ella dice.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.