Leyenda:(Izquierda) Ensayo metabólico en un solo recipiente de una mezcla 1:1 de molécula deuterada y no deuterada. (Derecha) señales de monitorización por MS tándem para ambos análogos (barras azul y roja). Una desviación de la relación (barras verdes) del valor inicial con el tiempo de ensayo indica una diferencia entre el metabolismo de las moléculas deuteradas y no deuteradas. Crédito:Organización Australiana de Ciencia y Tecnología Nuclear (ANSTO)
Una colaboración de científicos de ANSTO liderada por la Instalación Nacional de Deuteración (NDF) ha desarrollado un nuevo método de detección para determinar rápidamente si una molécula deuterada ha mejorado la estabilidad metabólica. La investigación fue publicada en Analytica Chimica Acta y es parte de un proyecto de investigación postdoctoral del Dr. Rhys Murphy, un autor principal del artículo.
Debido a que las moléculas marcadas con deuterio (un isótopo no radiactivo del hidrógeno) se pueden metabolizar más lentamente que sus contrapartes no deuteradas (protonadas), tienen una variedad de beneficios potenciales.
Además de la posibilidad de reducir las dosis del fármaco, Las moléculas deuteradas pueden alterar el tipo y la cantidad de metabolitos que se forman.
El enfoque en estas drogas llamadas "pesadas" se ha renovado desde que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó la primera droga deuterada del mundo en 2017.
Estos beneficios se aplican a los radiotrazadores, que son moléculas diseñadas específicamente para imágenes médicas para diagnosticar y rastrear enfermedades.
Si el sitio de fijación del radiomarcaje en el marcador (que actúa como una baliza en el proceso de obtención de imágenes) se ataca metabólicamente con demasiada rapidez, la imagen puede no ser informativa.
En el estudio, el radiotrazador, PBR111, que fue desarrollado en ANSTO para obtener imágenes de neuroinflamación, fue deuterado en la cadena fluoropropoxi.
"No siempre está claro dónde deuterar en una molécula para obtener una ventaja. El análisis puede ser complejo. Debido a que la química física de ambos compuestos es casi idéntica, Por lo general, se necesitan análisis separados para ambos análogos, "dijo el Dr. Tamim Darwish, un autor senior y Gerente de Operaciones en NDF.
Crédito:Organización Australiana de Ciencia y Tecnología Nuclear (ANSTO)
El equipo validó un método de un solo recipiente, en el que los análogos deuterados y no deuterados se mezclaron y sometieron a metabolismo in vitro. La mezcla se analizó mediante espectrometría de masas (MS) en tándem a diferentes intervalos de tiempo.
Usando la relación entre las señales MS correspondientes, la estabilidad metabólica mejorada se atribuyó a la deuteración en la cadena fluoropropoxi.
"Como se controló la masa distinta (única para cada molécula), no hubo necesidad de analizar los compuestos de forma independiente. Dado que los dos compuestos son parte de la misma mezcla, hay coherencia durante la comparación, "dijo Darwish.
"El método le dice rápidamente si la ubicación de la deuteración está teniendo un impacto positivo en el metabolismo y si se pueden justificar más estudios, quizás in vivo ", dijo Murphy, quien presentó el trabajo en una conferencia internacional de isótopos en Praga el año pasado.
El método también confirma si la deuteración no ha tenido ningún efecto sobre el metabolismo antes de que se inviertan más tiempo y recursos.
Los autores informan que su enfoque versátil podría aplicarse como una herramienta de detección rápida para análogos de otras moléculas, incluyendo moléculas farmacológicamente activas, para determinar su idoneidad para la deuteración.
"El nuevo método también se puede utilizar con radiotrazadores" fríos ", el análogo marcado con isótopos estables de un radiotrazador, lo que facilita el manejo, "dijo Fraser.
