Los factores de crecimiento son ligandos que desempeñan funciones importantes en el cuerpo:son responsables de la regeneración de tejidos, cicatrización de la herida, y el mantenimiento y crecimiento de las células. Por lo tanto, estimular las vías dependientes del factor de crecimiento es una estrategia terapéutica importante para promover la regeneración de tejidos debido a lesiones y enfermedades. El uso de sustitutos sintéticos de factores de crecimiento es el método principal para estimular artificialmente las vías deseadas. Sin embargo, Los sustitutos sintéticos a menudo no son tan eficientes y completos para inducir los cambios biológicos requeridos. Kunio Matsumoto de la Universidad de Kanazawa y sus colegas han creado recientemente un sustituto de uno de esos factores de crecimiento, que produce una respuesta biológica comparable.

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se une y activa un receptor conocido como MET (Fig. 1). En otras palabras, HGF es un ligando nativo para el receptor MET. El receptor MET es una proteína transmembrana. Tras la unión extracelular de HGF a la región extracelular de MET, se produce el apareamiento de los receptores (llamado 'dimerización'), que permite el cambio químico intracelular de los receptores (llamado 'fosforilación'). Esta fosforilación del receptor significa activación del receptor, que desencadena la activación de las vías de transducción de señales biológicas intracelulares, conduciendo a una variedad de respuestas biológicas en las células.

Para imitar las acciones del HGF, los investigadores crearon una molécula de péptido macrocíclico (aMD5-PEG11) que activa el receptor MET (figura principal). Esta molécula está compuesta por dos péptidos macrocíclicos químicamente reticulados. Estas moléculas cíclicas son de estructura flexible y pueden unirse y activar MET. Es más, aMD5-PEG11 se acopla en una región de MET diferente a la de HGF; Por lo tanto, aMD-PEG11 y HGF no compitieron directamente por el MET y anularon los efectos de cada uno. A continuación, se evaluó si aMD-PEG11 también inducía estos cambios estructurales en dos tipos de células humanas diferentes. El aMD-PEG11 indujo el mismo grado de acoplamiento / dimerización y fosforilación del receptor MET con una capacidad comparable a la del HGF.

Si los cambios estructurales inducidos por HGF y aMD5-PEG11 fueran similares, pero fueron los efectos biológicos similares, ¿también? La activación de MET por HGF induce la migración de células. Esta migración también fue observada por aMD-PEG11. La activación de MET por HGF también da como resultado la activación de otras proteínas de señalización como AKT y ERK. aMD-PEG11 también tuvo efectos comparables sobre la activación de estas moléculas. Estos efectos se cancelaron cuando se agregó un inhibidor específico para MET, lo que indica que estos efectos fueron definitivamente el resultado de la activación de MET inducida por aMD-PEG11 o HGF.

La activación de un conjunto de genes es responsable de funciones biológicas específicas. Cuando los genes activados por aMD-PEG11 y HGF se analizaron respectivamente durante la tubulogénesis 3-D en células renales humanas inducidas por aMD5-PEG11 y HGF, los cambios en los perfiles de expresión génica se superpusieron en gran medida y fueron comparables entre HGF y aMD5-PEG11. Debido a que la tubulogénesis 3-D por HGF en las células renales implica la construcción / desarrollo y la reconstrucción / regeneración de un riñón funcional, la capacidad comparable entre HGF y aMD5-PEG11 para inducir perfiles de expresión génica sugiere que aMD5-PEG11 puede facilitar la regeneración del riñón en un potencial comparable al HGF (Fig. 2).

Se han utilizado varios factores de crecimiento como fármacos biológicos fabricados mediante la producción de proteínas recombinantes. Este estudio informó sobre un ligando artificial sintético que inducía efectos químicos y biológicos equivalentes a los de un ligando natural. Los ligandos artificiales no solo son relativamente más baratos de producir, pero a menudo su menor tamaño conduce a una mayor permeabilidad en el cuerpo. "Los agonistas artificiales del receptor MET, como los péptidos macrocíclicos, tienen el potencial de desarrollarse como nuevos fármacos biológicos fabricados por síntesis química, ", concluye el equipo. Además de los factores de crecimiento, esta estrategia se puede aplicar a muchos tipos de ligandos.